Каждая третья женщина в мире сталкивается со спонтанным прерыванием желанной беременности. Увы, далеко не всегда это бывает единичный случай. Врачи Центра иммунологии и репродукции обладают значительным опытом в вопросе ведения беременностей высокого риска.
Главная цель врачей нашего центра - выявить причину замершей беременности /выкидыша. И постараться разработать максимально эффективный план действий, которые следует предпринять в случае произвольного прерывания беременности.
Каждая ситуация достаточно уникальна, и требует персонализированного подхода, поэтому в этой статье мы постараемся рассказать и направить пациенток, которые хотят найти решение, в нужном направлении. Подробно опишем, что необходимо проверить и какое обследование необходимо пройти, в случаях неоднократного спонтанного прерывания.
Основная миссия Центра иммунологии и репродукции, помочь пациенткам выносить и родить здорового ребенка.
Мы приведем несколько показательных примеров из нашей практики.
Введение в терминологию. Что такое невынашивание беременности
Невынашивание беременности - это ее самопроизвольное прерывание от момента зачатия до 37 недель.
К невынашиванию беременности относятся:
-
самопроизвольные выкидыши (прерывание беременности на сроке до 22 недель)
См. «Всегда ли нужно делать выскабливание», «Когда можно беременеть после выкидыша».
Существует два типа неразвивающейся (замершей) беременности: анэмбриония (пустое плодное яйцо) и гибель эмбриона.ПодробнееЧто касается различий между неразвивающейся беременностью и самопроизвольным выкидышем, то в первом триместре это обычно две стадии одного и того же процесса.Подробнее -
преждевременные роды (роды в сроке от 22 до 37 недель с массой плода более 500 г)
См. УЗИ шейки матки. Истмико-цервикальная недостаточность. Риск преждевременных родов., Акушерский пессарий
До 85% самопроизвольных прерываний беременности приходится на долю I триместра беременности (до 14 недель), остальные 15% – на более поздние сроки.
Как посчитать срок беременности
Самопроизвольные выкидыши в свою очередь бывают:
- случайные (спорадические или эпизодические);
- привычные.
Спорадические (то есть случайные) выкидыши встречаются в популяции достаточно часто – у 1 из 10 женщин, в 50-70% случаев связаны с различными хромосомными аномалиями эмбриона, возникшими в результате нарушений процессов образования половых клеток (яйцеклеток и/или сперматозоидов). Среди этих женщин только у 15% выкидыши повторяются.
«Хромосомные причины замершей беременности»
По определению ВОЗ привычным выкидышем считается наличие в анамнезе трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 22 недель. Тем не менее, если у женщины имеются 2 самопроизвольных прерывания беременности, риск повторной неудачи возрастает, поэтому парам с такой проблемой рекомендуется более углубленное обследование до наступления следующей беременности. Такое обследование можно пройти в ЦИР.
Причины прерывания беременности
Вероятность повторной потери беременности зависит от большого количества факторов, но основную роль играют возраст женщины, а также количество выкидышей, произошедших ранее. Так, риски самопроизвольного прерывания беременности в случае, когда у женщины уже был один выкидыш, практически не отличаются от риска невынашивания у тех женщин, у которых выкидышей раньше не наблюдалось и составляют около 10-15%. В том случае, если у женщины уже было 2 и более выкидыша, риски прерывания третьей беременности возрастают вдвое и составляют порядка 30%.
Причины привычного невынашивания беременности могут быть различными.
Генетические причины
Составляют 5%.
Структурные изменения хромосом
При привычном невынашивании беременности часто встречаются изменения структуры хросомом у родителей. Такие проблемы выявляются с помощью анализа на кариотип. При наличии структурных изменений показана консультация генетика.
Анализ для оценки количества и структурных изменений хромосом в большинстве клеток организма. К количественным изменениям относится изменение числа хромосом (например, нехватка одной Х-хромосомы при синдроме Шерешевского-Тернера). К структурным изменениям относится изменение строения самих хромосом (инверсия - поворот участка хромосомы на 180., делеция - выпадение участка хромосомы, транслокация - перенос части одной хромосомы на другую хромосому, и т. д.).
В анализе кариотип (без аберраций) выявляются так называемые регулярные изменения, то есть присутствующие во всех или в большинстве клеток организма. Они передаются от родителей, возникают в момент зачатия или в первые дни после зачатия. Они являются особенностью кариотипа и определяют развитие организма в течение жизни.
В результате кариотипа без аберраций может быть указано: 46, ХХ (нормальный женский кариотип), 46, ХY (нормальный мужской кариотип), 45, ХО (синдром Шерешевского-Тернера), 45, XX, der (13; 14)(q10; q10) (робертсоновская транслокация) и др.
Сдать анализДоля генетических факторов в структуре привычного невынашивания беременности составляют около 5% (в отличие от спорадических выкидышей, где генетические факторы занимают главенствующую роль – 50-70%). Однако тип генетических отклонений у эмбрионов при спорадических выкидышах и в случае привычного невынашивания беременности чаще всего различен. При случайных потерях беременности чаще выявляются числовые изменения хромосом – трисомии, моносомии, полиплоидии. При привычных потерях обычно происходят структурные изменения хромосом, которые чаще всего связаны с так называемыми сбалансированными хромосомными перестройками, несколько реже с мозаицизмом у одного или обоих супругов.
Примеры встречающихся отклонений в кариотипе эмбриона
| Трисомии | ||
| Синдром Дауна | 47 ХХ +21 или 47 ХY +21 | трисомия по 21ой хромосоме |
| Синдром Эдвардса | 47 ХХ +18 или 47 ХY +18 | трисомия по 18ой хромосоме |
| Синдром Патау | 47 ХХ +13 или 47 ХY +13 | трисомия по 13ой хромосоме |
| Моносомии | ||
| Синдром Шершевского-Тернера | 45 XO | Моносомия по Х-хромосоме |
| Полиплоидии | ||
| Триплоидия | 69 XXX, 69 XYY, 69 XXY | |
| Тетраплоидия | 92 XXYY и др. | |
Для того, чтобы исключить генетический фактор невынашивания беременности мы рекомендуем проведение кариотипирования без аберраций обоих супругов.
Вероятность рождения здорового ребенка в парах, где у одного из супругов имеется патологический кариотип, существует, но ниже, чем у супружеских пар, где у обоих родителей нормальные кариотипы: 46, ХХ (нормальный женский кариотип) и 46, ХY (нормальный мужской кариотип). Таким парам также необходима консультация клинического генетика для оценки степени риска рождения ребенка с патологией.
Когда нужна консультация генетика
Допустим, у женщины кусок одной 18-ой хромосомы перекинулся на кусок другой 20-ой хромосомы, здоровый ребенок будет тогда, когда либо вот эта измененная 18-ая или измененная 20-ая хромосома в этом участке, который захватывает транслокация, не будет вступать в кроссинговер.
То есть вы получите 18-ую и 20-ую хромосомы, условно говоря, являющимися копиями этих двух ваши хромосом. Вы можете передать ребенку сбалансированную транслокацию, и тогда это будет абсолютно здоровый ребенок со сбалансированной транслокацией. И беременность будет протекать абсолютно хорошо.
Либо же, если вы получите 18-ую и 20-ую хромосомы, которые не вступят в кроссинговер, тогда ваш ребенок будет абсолютно здоров, у него будет 18-ая хромосома без транслокации, полученная от матери, и 20-ая хромосома, тоже полученная от матери.
Если будет комбинация: допустим, одна 18-ая хромосома у вас будет здоровая, а вторая 20-ая с куском транслокации, либо хорошая 20-ая будет передана в яйцеклетку, а 18-ая будет с куском транслокации - несбалансированность хромосомного материала будет достаточно велика.
Поэтому здесь очень тяжело говорить о каких-то факторах риска. Я не сторонник широкого применение предимплантационной генетической диагностики, но в данном случае, если пойти по пути ЭКО и получить определенное количество зародышей, то при проведении секвенирования генов нового поколения мы можем не увидеть транслокации, но мы увидим четко, что хромосомный материал у ребенка полностью сбалансирован.
То есть отобрать те эмбрионы, у которых будет сбалансированный хромосомный материал. Среди этих эмбриончиков могут быть эмбрионы либо с полностью сбалансированной транслокацией, либо без транслокации. Это может помочь выбрать абсолютно нормального хромосомно- и геносбалансированного ребенка.
То есть вот возможен такой вариант. Безусловно, если есть такая хромосомная транслокация, то здесь шансы повторения ситуации несбалансированных проблем у ребенка достаточно велики. Сказать какие шансы, вот так сходу я не могу, потому что это нужно смотреть по специальным таблицам. И генетики это обычно смотрят достаточно хорошо.
Повреждение генетического материала
Кроме того, существует множество внешних факторов, влияющих на процессы образования половых клеток, таких как ионизирующее излучение, лекарственные препараты (цитостатики, противоопухолевые препараты, антиметаболиты, некоторые антибактериальные препараты, тяжелые металлы). При воздействии этих мутагенных факторов на организм человека, могут нарушаться процессы образования яйцеклеток и сперматозоидов, что в свою очередь может приводить к образованию эмбрионов с различными хромосомными нарушениями. Для исключения этого фактора в нашем центре проводится кариотипирование с аберрациями когда анализируется 100 клеток, а не 10-15, как при обычном кариотипировании.
Позволяет выявлять нерегулярные изменения (нерегулярные аберрации), которые присутствуют не во всех клетках, а лишь в части и связанных с воздействием на клетки вредных факторов в течение жизни.
Сдать анализАнатомические факторы
Доля анатомических факторов составляет порядка 10-15% в структуре привычного невынашивания беременности.
К анатомическим факторам относятся:
- истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН)
- врожденные или приобретенные аномалии развития матки, приводящие к уменьшениям размеров полости матки (в особенности однорогая матка, двурогая матка, полная внутриматочная перегородка, субмукозная или интерстициальная миома матки) (См. «Преждевременные роды и истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН)» и «Аномалии развития матки»)
- патология эндометрия (рубцовые изменения слизистой оболочки при синдроме Ашермана, атрофический эндометрит) (См. «Патология эндометрия»)
Аномалии строения матки, как и ИЦН, чаще всего приводят к прерыванию беременности во втором-третьем триместрах. В редких случаях потеря беременности может происходить в первом триместре по причине имплантации бластоцисты в области внутриматочной перегородки или узла субмукозной миомы матки.
Для исключения анатомических причин невынашивания беременности на начальном этапе обследования необходимо проведение ультразвукового исследования органов малого таза и органов мочевыводящих путей, по показаниям могут быть рекомендованы соногистерографии, МРТ органов малого таза, диагностическая лапароскопия с гистероскопией.
Метод визуализации на основе использования высокочастотных звуковых (ультразвуковых) волн для получения изображения органов малого таза (мочевого пузыря, почек, мочеточников, матки, придатков, сосудистых структур и лимфоузлов).
Записаться на УЗИ органов малого тазаТакже: соногистеросальпингография, эхогистеросальпингография.
Метод ультразвукового исследования проходимости маточных труб и строения полости матки.
Записаться на соногистерографиюВысокоинформативный нелучевой метод диагностики, позволяющий с использованием магнитного поля высокой напряженности получить послойные изображения органов мочеполовой системы (мочевого пузыря, матки, придатков).
МРТ органов малого таза может проводиться с внутривенным контрастированием и без.
Малоинвазивное хирургическое вмешательство, позволяющее оценить строение органов брюшной полости и малого таза при помощи эндоскопического видеооборудования, введенного через проколы на передней брюшной стенке.
Малоинвазивное хирургическое вмешательство, позволяющее оценить строение полости матки при помощи видеооборудования, введенного в полость через цервикальный канал (канал шейки матки).
Женщинам с врожденными или приобретенными анатомическими дефектами в части случаев требуется хирургическая коррекция. Наиболее часто она показана женщинам с внутриматочной перегородкой и привычным невынашиванием беременности.
Эндокринные факторы
Доля эндокринных факторов составляет до 20% в структуре привычного невынашивания беременности.
Одной из частых патологий является хронический аутоиммунный тиреоидит, при котором в организме человека образуются антитела, направленные против компонентов щитовидной железы (в первую очередь это антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину).
В исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, как правило, развивается гипотиреоз (заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает недостаточное количество гормонов). Наличие у женщины некомпенсированного гипотиреоза зачастую приводит к ранним репродуктивным потерям, в то время как при полной компенсации состояния риски прерывания беременности не превышают общепопуляционные.
Диагностика данной патологии проводится посредством ультразвукового исследования щитовидной железы, при котором будут выявлены характерные изменения в тканях органа, а также при оценке уровней основных гормонов и аутоантител.
Для оценки щитовидной работы железы проводится определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) участвующего в регуляции функции щитовидной железы, и тиреоидных (тироксин Т4 и трийодтиронин Т3) гормонов, синтезируемых непосредственно щитовидной железой. Для исключения хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ) также проводится оценка титра антител к пиреоксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ), повышение которых характерно для данной патологии.
Сдать анализы для оценки функции щитовидной железы
https://www.cironline.ru/services/3888/
См. Щитовидная железа и невынашивание беременности.
Более редкими причинами репродуктивных потерь следует считать декомпенсированный сахарный диабет, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпролактинемию.
См. СПКЯ, гиперпролактинемия.
В случае сахарного диабета, коррекция медикаментозной терапии проводится под контролем врача-эндокринолога.
Для диагностики остальных патологий проводится полное гормональное обследование женщины в течение одного менструального цикла.
На 3 день менструального цикла пациентке проводится анализ уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, антимюллеровского гормона (АМГ) и ингибина В.
На 7-9 дни цикла проводится исследование уровней андрогенов крови и по показаниям исследование липидного обмена, а также диагностика инсулинорезистентности. Скорость роста доминантного фолликула определяется при помощи фолликулометрии. Оценить работу желтого тела можно посредством исследования уровня прогестерона и эстрадиола в середине (на 6-8 дни после овуляции) лютеиновой фазы менструального цикла (у женщин с регулярным менструальным циклом на 20-22 дни менструального цикла).
Совокупность биохимических процессов, происходящих в организме человека, включающие всасывание, расщепление и синтез липидов (жиров).
Совокупность обследований, включающих в себя оценку уровня тощаковой глюкозы венозной плазмы, гликированного гемоглобина, проведение глюкозотолерантного теста с оценкой уровня глюкозы и инсулина в трех точках, вычисление индексов инсулинорезистентности, таких как HOMA и MATSUDA, а также другие исследования.
Ультразвуковой мониторинг процессов созревания фолликулов в течение менструального цикла.
Период с момента овуляции до начала менструации.
Коррекция эндокринных причин привычного невынашивания беременности должна проводиться еще на этапе планирования беременности в зависимости от конкретного заболевания.
См. Планирование беременности.
Иммунологические факторы
Могут быть следствием аутоиммунных или аллоиммунных нарушений.
Аутоиммунные нарушения
К аутоиммунным нарушениям относится большое количество заболеваний, для которых характерно появление антител, направленных против различных тканей и органов. Одной из таких патологий является антифосфолипидный синдром (АФС).
См. Антифосфолипидный синдром (АФС).
АФС встречается приблизительно у трети пациенток с привычным невынашиванием беременности.
Синдром обусловлен выработкой антител против собственных тканей.
АФС может быть первичным, так и вторичным, то есть возникать в результате различных аутоиммунных, инфекционных, онкологических заболеваний, приема лекарственных препаратов.
Для исключения данного состояния проводится исследование наличия антифосфолипидных антител в крови женщины, волчаночного антикоагулянта, иммуноблота антинуклеарных антител.
Также: антитела к фосфолипидам, АФА.
Антитела классов IgG, IgM, IgA, действие которых направлено против основных компонентов клеточных мембран – фосфолипидов.
Диагностика АФСАнтифосфолипидные антитела класса IgG, препятствующие связыванию витамин-К-зависимых факторов свертывания с отрицательно заряженными фосфолипидами. Волчаночный антикоагулянт подавляет реакцию превращения протромбина в тромбин, увеличивая общее время свертывания крови. ВА является важнейшим скрининговым и подтверждающим тестом в диагностике антифосфолипидного синдрома (АФС).
Подробне про волчаночный антикоагулянтМетод выявления специфических белков в образце.
Является более чувствительным и специфичным методом в сравнении с иммуноферментным анализом (ИФА).
Во время беременности таким женщинам проводится обязательный гемостазиологический контроль, а также назначается медикаментозная поддержка с целью подавления активности аутоиммунного процесса.
Наиболее часто это низкодозированный аспирин, гепарины и гидроксихлорохин. По заключению ревматолога некоторым женщинам может быть рекомендован преднизолон, метилпреднизолон и другие глюкокортикостероиды (ГКС).
В данном случае крайне важно определять истинные показания к приему данного препарата, сопоставляя потенциальные риски и пользу для матери и плода. Без показаний данные препараты не рекомендуется к приему во время беременности.
В некоторых клиниках пациенткам с АФС рекомендуются процедуры плазмафереза с целью удаления из плазмы крови циркулирующих антифосфолипидных антител, однако, во время беременности эти процедуры могут быть небезопасными за счёт того, что происходит удаления из крови необходимых гормонов и других биологически активных веществ.
Среди аутоиммунных патологий, ассоциированных с привычным невынашиванием беременности, в настоящий момент большое значение уделяется целиакии и воспалительным заболеваниям кишечника (BMI), к которым относится болезнь Крона. Диагностика включает в себя исследование специфичных для этих заболеваний антител.
Антитела к тканевой трансглютаминазе и эндомизию (IgG и IgA), общего IgA, а также антител классов IgG и IgA к пекарским дрожжам (Saccharomyces cerevisiae), характерных для болезни Крона.
Аллоиммунные нарушения
К аллоиммунным нарушениям относятся:
- совместимость супругов по антигенам системы главного комплекса гистосовместимости (HLA генам);
- повышенное содержание цитотоксических клеток в периферической крови матери и эндометрии, а также высокие уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и эндометрии.
HLA
HLA система (человеческие лейкоцитарные антигены) - это комплекс генов, обеспечивающих, в первую очередь, иммунный ответ и взаимодействие клеток между собой.
Иммунологическая толерантность во время беременности - это отсутствие у матери реакции отторжения по отношению к "чужеродному" плоду и плаценте. Механизмов возникновения иммунологической толерантности достаточно много, в одном из таких механизмов участвуют гены HLA.
Считается, что совпадение супругов по генам HLA 2 класса приводит к снижению иммунологической толерантности по отношению к плоду и, как следствие, к привычному невынашиванию беременности.
При этом оценивать необходимо не количество совпадений (три, четыре, пять, шесть совпадений), а по гаплотипы, то есть по сочетание генов. Кроме того, определенные гены главного комплекса гистосовместимости ассоциированы с развитием тех или иных заболеваний, в том числе аутоиммунных патологий и привычного невынашивания беременности.
Группа аллелей на локусах одной хромосомы, как правило наследуемых вместе (трехлокусный гаплотип HLA ШШ класса HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1).
Для исключения данного фактора рекомендуется проведение типирования по генам HLA I и II классов обоих супругов.
При наличии совпадений по одному или двум гаплотипам между супругами может быть рекомендовано дополнительное исследование - проба смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ) , которая позволяет оценить иммунный ответ женщины на антигены иммунного ответа ее супруга. В случае, если по результатам СКЛ распознавание антигенов иммунного ответа на третьи и пятые сутки ослаблено, пациентам рекомендуется процедура лимфоцитотерапии (ЛИТ) клетками супруга или донора, которая проводится в нашем центре однократно в дозе 200-250 миллионов клеток.
В настоящий момент не всем парам в нашем центре рекомендуется ЛИТ в случае совпадения супругов по генам HLA II класса. Большое значение имеют выявленные аллели генов HLA, а также гаплотипы, по которым обнаружено совпадением между супругами.
См. HLA-система и проблемы репродукции.
Я: DRB1 07.07, DQA1 0201. 0201, DQB1 02.02
Муж: DRB1 13.17, DQA1 0103. 0501, DQB1 0301. 0601
Правильно ли я понимаю, что я полностью гомозиготна (было уже 4 замерших беременности на 7-8 неделях). Кариотипы хорошие.»
Мы видим здесь, что прямого совпадения между мужем и женой нет, но есть совпадение у женщины по 2-м аллелям, т.е. DRB1 07, DQA1 02 и DQB1 02 был получен по обеим линиям и от отца, и от матери. Может ли это влиять на снижение успеха имплантации или вынашивания беременности? Безусловно, может. Но кариотип у «4-х замерших беременностей на сроке 7-8 недель» хороший.
Этот гаплотип - DQB1 07, DQА1 02 и DQB1 02 - встречается у 14% населения. Т.е. получается, что и папа нашей пациентки, и мама имели совпадение по вот этому гаплотипу. И если брать обычную статистику, то более 1% супружеских пар потенциально может обладать таким вариантом.
Если возникают гомозиготные эмбрионы вот с таким типом, им тяжелее выжить, тяжелее бороться, но, тем не менее, я полагаю, что скорее всего вы являетесь вполне здоровой женщиной. И когда идет такое совпадение по аллелям, то какое-то влияние на репродуктивную функцию возможно, но только, единственное, здесь не нужно фантазировать. Если было 4 замерших беременности на 7-8 неделе, я провел бы просто дополнительное обследование, какое - я пока сказать не могу, но кариотипа не достаточно, и нельзя сосредотачиваться именно на нем.
Довольно таки много мы видим супружеских пар, где у одного из супругов есть гомозиготность по обоим гаплотипам, но этот гаплотип ребенок получит только один, т.е такого прямого совпадением между мужем, между ребенком и организмом женщины не будет. Поэтому возможно, что этот вариант вообще не играет никакой роли в вероятности невынашивания беременности. Но иногда, конечно, бывают какие-то моменты, которые чисто статистически могут чуть-чуть повышать вероятность невынашивания беременности. Поэтому, если было 4 замерших беременности на 7-8 неделях, я бы провел обследование и на аутоантитела, и проверил бы иммунограмму, полиморфизм генов цитокинов, т.е. нет ли иммунных нарушений; углубленно проверил бы состояние щитовидной железы, нет ли каких-то моментов, которые могут влиять на плацентарные функции, т.е. это исследование на полиморфизмы генов гемостаза, полиморфизмы генов сосудистого тонуса. Исключил бы влияние вредных факторов, углубленно обследовал бы мужа, т.к иногда в этих вопросах имеет значение и здоровье мужа. И если у мужчины нормальный мужской кариотип, у женщины нормальный женский кариотип, то в большинстве случаев можно рассчитывать на нормальную беременность, просто нужно провести более углубленное обследование.
Иммунограмма и цитокины
Выявлена связь невынашивания беременности и повышение количества и активности цитотоксических клеток эндометрия и периферической крови.
Данные состояния можно диагностировать при проведении иммунограммы.
Клетки иммунной системы, участвующие в реализации клеточного (противовирусного, противоопухолевого) иммунитета, к которым относятся цитотоксические Т-лимфоциты (или Т-киллеры, C8) и натуральные киллеры (NK-клетки, CD16/CD56).
Комплексная оценка гуморального и клеточного иммунитета.
В случае нарушений по результатам иммунограммы будут отмечаться повышенные уровни NK-клеток (CD-16 CD-56), Т-киллеров (CD8), снижен иммунорегуляторный индекс (соотношение Т-хелперов (CD4) к Т-киллерам (CD8)) менее 1,2. С целью коррекции назначаются препараты нормального иммуноглобулина человека, которые вводятся внутривенно капельно в цикле планирования, в цикле подсадки эмбриона, а также при наступлении беременности.
В качестве дополнения к иммунограмме, рекомендуется исследование анализ на полиморфизмы генов цитокинов. Это исследование позволяет выявлять провоспалительные варианты генов, кодирующих этапы воспалительных и иммунных реакций. Женщины, у которых обнаруживаются провоспалительные аллели генов, а также характерные сдвиги показателей иммунограммы попадают в группу риска ранних репродуктивных потерь (повторных биохимических беременностей, неудачных попыток ЭКО и привычного невынашивания беременности на малых сроках гестации).
Обеспечивающие реализацию воспалительного ответа.
См. Полиморфизм генов цитокинов и иммунограмма при репродуктивных проблемах.
Тромбофилические факторы
Тромбофилические факторы при привычном невынашивании беременности имеют достаточно большое значение.
Коагуляция (тромбообразование) и фибринолиз (растворение тромбов) – это два процесса гемостаза, непрерывно происходящих в организме человека, баланс между которыми позволяет сохранять жидкое состояние крови без угрозы кровотечения.
Также: коагуляция, свертывание крови.
Совокупность процессов, приводящих к образованию в крови тромбов (сгустков). Является защитным механизмом, предотвращающим гибель человека вследствие кровопотери.
Процесс растворения (лизиса) фибринового сгустка (тромба).
Во время беременности возникает состояние физиологической гиперкоагуляции (то есть нормального повышения свертывающего потенциала крови) и снижение активности фибринолиза.
Тромбофилия - это патологическое состояние, характеризующееся нарушением свертывающей системы крови, при котором увеличивается риск гиперкоагуляции. Тромбофилии бывают врожденные и приобретенные. Беременность и роды у женщин с генетическими и приобретенными формами тромбофилии сопряжены с высоким риском тромботических и акушерских осложнений, в том числе невынашивания беременности (в особенности в сроке более 10-12 недель).
Важно отличать отклонения, являющиеся компенсаторно-приспособительными во время беременности, направленными на снижение риска анте- и постнатальных кровотечений (кровотечений, возникших во время беременности и после родов), от патологии гемостаза.
К приобретенным тромбофилиям относится антифосфолипидный синдром (АФС). К наиболее значимым врожденным тромбофилиям относятся наследственный дефицит ряда антикоагулянтов, таких как антитромбин III, протеин C, протеин S, которые участвуют в угнетении свертывающей системы крови, наследственная гипергомоцистеинемия, а также мутации в гене протромбина или фактора Лейдена.
Большое значение имеет группа крови женщины, так как риски гиперкоагуляции и тромботических осложнений максимальны у носительниц IV (AB) и III (B) групп крови. Связано это с более высокими концентрациями фактора VIII свертывающей системы крови и фактора фон Виллебранда у людей с данными группами крови. Наиболее "благоприятной" группой крови является I (O) группа. Таким образом, оценивать систему гемостаза следует в совокупности с другими параметрами, в том числе с группой крови женщины.
Для диагностики наследственных видов тромбофилии рекомендуется проводить анализ на 18 полиморфизмов генов гемостаза, системы фибринолиза и метаболизма фолатов и оценку уровня гомоцистеина в крови.
Лечение при выявлении отклонений назначается индивидуально в каждом случае врачом акушером-гинекологом, гемостазиологом и должно начинаться в фертильных циклах, то есть тогда, когда женщина планирует беременность, или с ранних сроков гестации. Наиболее часто это препараты низкодозированного аспирина (75-100 мг/сут) или их комбинация с прямыми антикоагулянтами (низкомолекулярные или низкофракционированные гепарины).
Во время беременности несколько раз в обязательном порядке каждой женщине назначается гемостазиограмма (или коагулограмма) - анализ, который оценивает состояние свертывающей системы крови (плазменное звено), оценка агрегации тромбоцитов, может быть назначена тромбоэластограмма.
См. Гемостазиограмма при беременности.
См. Агрегация тромбоцитов.
По результатам данного обследования врач акушер-гинеколог оценивает все параметры исследования, анализируя, насколько физиологичными являются те или иные отклонения параметров гемостазиограммы, есть ли показания к назначению, изменению дозы или отмене препаратов, влияющих на свертывающую систему крови.
Для оценки тромбоцитарного звена гемостаза рекомендуется проведение индукции агрегации тромбоцитов с 5 индукторами (АДФ, арахидоновая кислота, адреналин, ристоцетин и коллаген). Особенно это важно для оценки эффективности применяемой дозы антиагрегантов (наиболее часто аспирина).
В качестве дополнительного исследования свертывающей системы крови во время беременности женщинам из группы высокого риска акушерских осложнений назначается проведение тромбоэластографии (ТЭГ). ТЭГ - это метод комплексной оценки гемостаза, который в отличии от гемостазиограммы или агрегатограммы отражает все стадии формирования тромба с учетом вклада, как плазменных, так и клеточных (тромбоциты) участников гемостатических реакций, а также фибринолиз. При помощи этого метода можно выявить ранние признаки внутрисосудистого свертывания крови или гипокоагуляцию, обусловленную дефицитом факторов свертывающей системы крови, диагностировать нарушения агрегации тромбоцитов, гиперфибринолиз, оценить эффективность антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.
Инфекционные факторы
Инфекционно-воспалительные заболевания вирусной или бактериальной этиологии любой локализации (верхние дыхательные пути, мочеполовой тракт и другие) могут стать причиной неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша. В большинстве случае инфекции, перенесенные матерью во время беременности, не приводят к привычному невынашиванию беременности, но могут провоцировать однократные прерывания беременности.
TORCH-инфекции
Большое значение придают инфекциям TORCH-комплекса (T – токсоплазмоз, R – краснуха, C – цитомегаловирусная инфекция, H – герпесвирусная инфекция, O – другие заболевания – хламидиоз, ВИЧ-инфекция, гепатит В, гепатит С, парвовирусная инфекция B19, ветряная оспа). См. ToRCH-инфекции и беременность.
Риск самопроизвольного прерывания беременности при первичном инфицировании токсоплазмами в I-II триместрах беременности составляет около 10-15 %, в случае, если беременность прогрессирует, высока вероятность развития пороков развития плода (микроцефалия, гидроцефалия, хориоретинит и др.). Токсоплазмоз, подтвержденный у женщины в I триместре беременности, является показанием к прерыванию беременности.
Краснуха (rubella), перенесенная женщиной во время беременности, особенно перенесенная в I-II триместрах беременности, приводит к прерыванию беременности (в 10-40% случаев) или множественным врожденным порокам развития плода (триада Грегга: врожденная катаракта, пороки сердца, глухота). Перенесенная в сроке до 16 недель краснуха является показанием для прерывания беременности. В связи с этим на этапе планирования беременности крайне важным является оценка уровня антител класса IgG к краснухе и, в случае отсутствия защитного титра антител, проведение вакцинации не менее, чем за 1-3 месяца до отмены контрацепции.
ЦМВ инфекцию большая часть населения переносит в детском возрасте и к моменту беременности у большинства женщин имеются защитные антитела класса IgG к ЦМВ. В редких случаях возможно инфицирование во время беременности, в таком случае наибольшие риски для плода возникают при инфицировании матери в I триместре беременности. В таком случае повышаются риски невынашивания беременности (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш), в случае дальнейшего прогрессирования беременности возможно развитие пороков развития у плода (микроцефалия, гидроцефалия, хориоретинит, пороки сердца, деформация ушных раковин).
Из урогенитальных инфекций, большое значение имеют цервициты и вагиниты, особенно вызванные абсолютными патогенами, такими как хламидии, гонококки, трихомонады, микоплазмы. В связи с этим на этапе планирования беременности обязательным является проведение исследования ПЦР отделяемого цервикального канала на ИППП.
Перенесенные женщиной острые респираторные заболевания, особенно сопровождающиеся повышением температуры тела выше 38С, обострения хронического пиелонефрита, инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР органов, могут приводить в части случаев к прерыванию беременности. В связи с этим при планировании беременности крайне важным являются консультации таких врачей как терапевт, оториноларинголог, стоматолог для выявления и санации очагов инфекции.
Хронический эндометрит
В настоящий момент большое внимание уделяется хроническому эндометриту, при котором происходят метаболические и морфологические изменения структуры эндометрия, нарушение его рецептивности, что может влиять на имплантацию бластоцисты и полноценную инвазию трофобласта, сопровождаясь высоким риском прерывания беременности в ранние сроки.
Хронический эндометрит можно заподозрить при проведении ультразвукового исследования органов малого таза. Для подтверждения диагноза может проводиться гистологическое, бактериологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия. В нашем центре дополнительные внутриматочные вмешательства обычно не рекомендуются и при подозрении на хронический эндометрит у женщины, планирующей беременность, мы проводим антибактериальное лечение, которое в 70-80% случаев эффективно.
Прерывание неразвивающейся беременности
В большинстве европейских стран при подтверждении неразвивающейся беременности рекомендована выжидательная тактика. То есть женщина не госпитализируется в стационар, а ожидает самостоятельного начала выкидыша. В качестве альтернативы может быть предложено медикаментозное прерывание беременности, являющееся достаточно эффективным и безопасным методом.
При неэффективности консервативных методов прерывания беременности (в том числе при неполном выкидыше) рекомендуется хирургическая тактика - кюретаж или, более предпочтительный вариант, вакуум-аспирация содержимого полости матки.
Беременность после потери
Интервал перед началом планирования следующей беременности определяется индивидуально в каждом случае. Если было однократное прерывание беременности в сроке менее 9-10 недель, углубленное обследование паре обычно не рекомендуется. Супругам предлагается провести полный комплекс обследований, рекомендованных всем парам при планировании беременности. В качестве дополнительных исследований может быть рекомендовано проведение кариотипирования обоих супругов и обследование на антифосфолипидный АФС. При этом откладывать планирование беременности на срок более 3-6 месяцев является нецелесообразным.
Более углубленное обследование может предлагаться парам, если возраст супругов старше 35 лет, если у женщины выявлено снижение овариального резерва или при опросе врач выявил факторы риска возможных репродуктивных проблем.
Если срок прерывания беременности более 9-10 недель или это уже повторная прервавшаяся беременность на малом сроке гестации, то необходимо начать более углубленное обследование для исключения всех возможных факторов невынашивания беременности. В данном случае планирование следующей беременности следует отложить до получения всех результатов обследования и определения наиболее эффективной тактики подготовки и ведения повторной беременности.
Полезные материалы
Комментарии
Замершин беременности это чаще мутации (эмбриона) и ваши мутации системы гемостаза (недиагностированные)
Подскажите пож-та, интересует экспертное мнение.
У нас с женой детей нет уже более 12лет, все попытки (поменяли 4-ре клинике в Мск) за все годы оказались безрезультатными, итог был всегда один - эмбрион останавливался в развитии, анализов за все годы мы сдали столько, что не хватит и дня и все перебирать, никакой серьезной причины так никто и не нашел, ставили - бесплодие неясного генеза..
Решили мы взять донорскую сперму, эмбрион получился, подсадили, но на 20-й неделе замершая беременность, анализ - трисомия по 21ой хромосоме..
Мне уже 43г, жене 39л
Что Вы нам посоветуете делать?
Благодарю!
Чтобы составить конкретный план дообследования/лечения, необходимо увидеть очно, что вы уже проверили + детально обсудить анамнез.
В разных клиниках подход к обследованию и ведению пар с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом может отличаться.
Мы обязательно оцениваем все группы факторов, вызывающих нарушение репродуктивной функции: гормональный, иммунологический, риск нарушений сосудистой функции и тромбоза, генетические и анатомические причины.
По итогам выбираем тактику подготовки к беременности и ее ведения.
Возможно, вы еще не все факторы исключили. Поэтому не пришли к успеху. Привычное невынашивание беременности без причин не возникает. Надо искать дальше.
Вы можете обратиться на очную или онлайн консультацию к любому нашему специалисту за экспертным заключением.
Если есть Лейденская мутация, то важно добавление той дополнительной мутации по гену фактора пятого. Мы пока это на нашем сайте не отмечали, но наши разработчики уже делают реактивы и праймеры, чтобы можно было делать дополнительные мутации при такой сиутации, как ваша.
Посмотреть, нет ли там какой-то дополнительной мутации, и тогда без гепарина практически маловероятно получить какие-то результаты.
Лейденская мутация - это значимо, фибриноген G/A - это слабый фактор. Здесь очень важно, чтобы Вы сдали анализ гена F11 (фактор 11), F12 и PLAТ. Иначе мы получаем неполную информацию с точки зрения рисков гипофибринолиза, потому что серпин-1 5G/4G - это ни о чем без этих дополнительных факторов, без понимания того, есть ли у вас мутация фактора 11-го, фактора 12-го и PLAT. И фактора F13A1, но скорее всего, судя по той панели, которую Вы даете, там всё чисто, раз Вы ничего не указали. Потому что F13А1 входит в состав этой линейки.
Иногда можно без Клексана, но в большинстве случаев мы при такой ситуации назначаем.
Можно выносить вообще без ничего. Кстати, иногда пациенты удивляются тому, что если есть Лейденская мутация, то можно выносить. В «зелёном» журнале («Obstetrics and Gynecology») в 2000-х годах была большая статья, которая говорила, что эти мутации гена протромбина и Лейденская мутация не имеют значения. И вторая дискуссионная статья была о том, что это имеет значение, но в каких-то случаях. Они провели анализ пациенток с обнаруженными мутациями, и оказалось, что в большинстве случаев пациентки беременеют и рожают многократно, не принимая никаких препаратов, не зная, что у них есть эти мутации, и всё идет хорошо. У нас в какой-то степени была гипертрофирована эта ситуация. Ничего, кроме этих двух мутаций - фактора II и фактора V - не назначалось. Иногда так и продолжают назначать эти так называемые четыре фактора: FII, FV, серпин-1, MTHFR 677. Это ни о чем.
Здесь у вас обнаружена Лейденская мутация, поэтому обычно мы гепарин назначаем, но в какой дозе - это всё надо бы все-таки проверить, чтобы была полная информация. И иммунограмму, и аутоиммунные факторы, и гены сосудистого тонуса, и HLA мы бы посмотрели.
Если кровотечение беспокоит, то нужно обязательно обратиться в медицинскую организацию, где производилось прерывание беременности, как минимум для того, чтобы провести ультразвуковое обследование и убедиться в отсутствии плодного яйца в полости матки.
Если на маленьком сроке произошла остановка беременности, одним из вариантов мы предлагаем выжидательную тактику - когда плодное яйцо маленькое, очень большая вероятность того, что оно выйдет само, без вмешательств в полость матки, что более благоприятно, чем фармаборт и вакуум-аспирация. Потому что повреждение росткового слоя эндометрия намного меньше. Такая беременность на маленьком сроке может выйти самостоятельно. Плодное яйцо может выйти, если наступила остановка развития беременности, вплоть до двух месяцев. От 2 недель до 2 месяцев обычно это происходит. Обязательно под контролем доктора, который вас наблюдает, под контролем ультразвука.
В таких случаях, когда происходит самопроизвольный выкидыш, кровотечение немного больше, чем обычная ваша менструация, но в норме в течение 5-7 дней оно должно закончиться.
Иногда бывают какие-то жалобы, сильная боль или сильное кровотечение - это требует немедленной госпитализации в медицинское учреждение! И, скорее всего, инструментального вмешательства в виде вакуум-аспирации.
Опасность этих кровотечений в том, что есть остатки плодного яйца в полости матки.
Могут быть любые другие варианты, допустим, со стороны нарушенного свертывания крови, то есть когда свёртываемость крови понижена, кровотечение может возникнуть. Ситуаций разных может быть много, но самые частые - это остатки плодного яйца, которые требуют инструментального удаления. Это не отпускает женщину, если нет уверенности, что это маточная беременность. Есть много еще факторов, которые нужно учесть, поэтому всё это делается обязательно под контролем врача.
к какому специалисту надо записаться на онлайн консультацию в данном случае? -
Мне 42, мужу 41, 10 лет в попытках через эко, 2 ЗБ на сроке 8 недель, и 1 ЗБ на сроке 5 недель. Самостоятельно, полагаю, были беременности, но заканчивались очень быстро - тесты на слабой второй полоске, по физическим ощущениям только успевает зацепиться и останавливается в развитии. Диагноз за годы так и не поставлен - неясного генеза. В анамнезе у меня есть мутация в Лейдене. Всё стимулирования и беременности на клексане с контролем коагулограмма. Чего мы не видим, что дальше "изучать" в себе и корректировать? Все чаще, да в принципе с самого начала нашего пути, 10 лет врачи репродуктологи говорят "у вас возраст, нужны донорские клетки, шансов почти нет". После таких напутствий следуют визиты к психологу. Но ведь далеко не все проверено и проработано. Мы верим что ещё можем стать родителями своих здоровых детей.
Возрастные особенности играют безусловно большую роль в наступление беременности, но в данной ситуации необходимо комплексное обследование на факторы нарушающие процессы имплантации. Из того, что Вы описали, следует, что сдавали анализы на полиморфизмы генов гемостаза, по которым выявлена мутация Лейдена. Да этот фактор, который может влиять на наступление и вынашивание беременности, но с учетом того, что на фоне планирования беременности, в протоколах ЭКО применялась терапия НМГ, значит, присутствуют однозначно точно другие факторы, которые не выявлены.
Запишитесь на прием в ЦИР на очную или онлайн-консультацию через наш сайт, данными вопросами мы занимаемся. Можете записаться ко мне. На приеме обязательно предоставьте результаты уже проведенных исследований.
Боюсь выбрать не то, чтобы не пришлось делать повторно, так как анализ очень дорогой.
Подскажите, какой анализ на кариотип нужно проходить при привычном невынашивании?
возможен ли вариант поднять эндометрий, не задействуя гормонально заместительную терапию, так как уже было 3 курса такой терапии на протяжении трех месяцев, а результата нет?
Бесплодие давно, более 15лет
Если коротко: за все эти годы прошли несколько процедур ЭКО в разных клиниках, десятки анализов, стопки бумаг лежат до сих пор, на всем протяжении ставили "неясный генез". В общем, что сами поняли - наши эмбрионы не развиваются, останавливаются в развитии, позже попробовали оплодотворить яйцеклетку донором (было 2 разных) - всё закончилось печально, при первом случае пришлось прерывать беременность, второй остановился в развитии еще до подсадки.
Это всё очень кратко
Сейчас жене 40, мужу 45.
Подскажите, пожалуйста, какие анализы нужно сдать после 2 ЗБ на сроке 7 недель (нет сердцебиения у плода). Генетические отклонения эмбриона не выявлены, но обнаружены патогенные варианты, связанные с аутосомно-рецессивными заболеваниями – Phenylketonuria
Сдала:
- коагулограмму
- обследование на АФС
- ферритин
- трансферрин
- ОЖСС
- витамин В12
- гомоцистеин
- прогестерон
- 17 OH прогестерон
- Дгас
- волчаночный антиген/антикоагулянт
- АТ к кардиолипину
- АТ b- гликопротеиду
- ТТГ
- Т4св
- Антитела к ТПО/АТТПО
- антитела к фосфолипидам
Муж сдал:
- спермограмму
- МАР тест
У мужа целиакия
Все показатели в норме. Кроме ферритина - 14.41 (в беременность вступала после капельниц с показателем 78). Может ли низкий уровень после зб быть причиной привычного невынашивания ?
Что еще нужно сдать?
Так в дальнейшей тактике играет роль генетические факторы, которые стоит учитывать при планировании и ведении беременности: полиморфизмы генов гемостаза; полиморфизмы генов преэклампсии и сосудистого тонуса, полиморфизмы генов цитокинов.
Атакже совместно с супругом пройти обследование на HLA-типирование. Информация об этих генах помогает найти недостающие звенья в обследовании при бесплодии и невынашивании, неудачных попытках ЭКО. Анализируя HLA гены, мы получаем огромное количество важной информации, как для репродуктивного, так и для общего здоровья.
01225 HLA типирование 1 и 2 класса: HLA - типирование 1 класса (локусы А, В, С) на низком (групп-аллельном) уровне разрешения / HLA-типирование 2 класса DRB1, DQA1, DQB1.
По результатам обследования Вы можете обратиться к нашим специалистам ЦИР для получения подробных рекомендации в дальнейшей тактике по планированию и ведению беременности.
По приведённым вами данным у вас нет показаний для применения препаратов низкомолекулярного гепарина (Клексан). Схема применения Клексана с 6-го дня цикла вызывает сомнения. Препараты низкомолекулярного гепарина не являются витаминами, и при использовании Клексана без показаний вы можете не помочь, а навредить в определённых ситуациях. У вас тромбофилия низкого риска, и пересдавать данный анализ не нужно. Учитывая срок остановки развития беременности, необходимо также исключить наличие других причин, связанных с патологией крови, таких как антифосфолипидный синдром. Рекомендую оценить уровень гомоцистеина, так как имеются нарушения в генах фолатного цикла. Также советую обратиться на консультацию к другому врачу по месту жительства или к нашим специалистам ЦИР, очно или онлайн, для получения второго мнения. Выносить можно, только не рекомендую использовать сейчас Клексан — пройдите дообследование, после чего получите рекомендации по терапии и дальнейшей тактике по планированию и ведению беременности.
Гипергомоцистеинемия является значимым фактором, который необходимо коррегировать, однако было бы неправильно с полной уверенность утверждать, что это было единственной причиной остановки развития генетически нормального эмбриона. Кроме того, выявленные полиморфизмы генов фолатного цикла как раз являются причиной повышенного гомоцистеина крови и фолиевой кислоты и должны быть скоррегированны путем назначения активных форм фолиевой кислоты, а не просто больших доз. Отрицательный ВА – не исключает наличие аутоиммунных факторов. Рекомендую перед планированием следующей беременности дообследоваться на другие причины невынашивания беременности, необходимо исключить как минимум иммунные, аутоиммунные и аллоиммунные причины, а в случае их выявления назначить терапию еще на этапе планирования.
Причина: плацентная недостаточность.
Сдала анализы на инфекции различные хламидим, впч, жидкостная цитология и т.д ( не обнаружено)
Потом сдала: Д-демир, Протеин С, Гомоцистеин, Волчаночный антикоагулянт, Тромбофилия 5 факторов,
По результатам,
Гомоцистеин превышен 13.90,
Д-демир 0,62
И обнаружены мутации в генах по тромбофилии
677t в MTHFR Т/Т
675 4G/5G гена PAI-1
Остальное не обнаружено ( FV. FII. FVII)
Что можно ещё сделать и к кому обращаться?
Сочувствую Вам. По приведённым вами данным, генетической тромбофилии у вас нет. Гетерозиготный вариант гена PAI-1 встречается у большинства людей и изолированно ничем не угрожает. Гомозиготный вариант гена MTHFR может быть причиной гипергомоцистеинемии.
По результатам анализов выявлен высокий уровень гомоцистеина, и это важно на этапе планирования беременности. Поэтому вам показан приём активной формы фолиевой кислоты, а также витаминов группы B для достижения целевых значений уровня гомоцистеина.
Учитывая акушерский анамнез, рекомендую исключить другие причины патологии крови — антифосфолипидный синдром. Волчаночный антикоагулянт отрицательный — это хорошо. Необходимо также оценить другие критериальные и некритериальные антитела.
Понимаю вашу настороженность, поэтому рекомендую подготовиться к новой беременности, чтобы избежать повторения ситуации. Обратитесь к врачам ЦИР для получения рекомендаций по дообследованию, после чего будут даны рекомендации по терапии, тактике планирования и ведению беременности.