Гемостаз во время беременности, в родах и послеродовом периоде: основные показатели гемостаза, основные принципы коррекции нарушений гемостаза, подходы к ведению пациенток с нарушениями гемостаза - почему это важно? Когда и почему начали говорить о гемостазе? Как относиться к тем или иным нарушениям? Обо всем этом на нашем вебинаре из ЦИР!
Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., основатель Центра иммунологии и репродукции:
Добрый день, господа!
Начинаем наш очередной эфир из серии «В ЦИРе и в мире». Сегодняшняя тема – гемостаз при беременности. Тема достаточно интересная, сложная, и мы постараемся подойти к ней с точки зрения нашего традиционного подхода – «Просто о сложном».
Я хочу поздравить всех нас с тем, что прошел уже год наших регулярных эфиров «В ЦИРе и в мире». Скопился большой и интересный архив. У меня не было сомнений по поводу того, что этот эфир будет достаточно успешным и интересным, как для врачей, так и для «продвинутых» пациентов, интересующихся медицинскими проблемами. Говорили, что мы исчерпаем все темы, что нам не о чем будет говорить. Мне кажется, что даже сейчас, когда я оцениваю наш условный «редакционный портфель» тех тем, которые хотелось бы осветить, я вижу, что, по крайней мере, до ноября наши эфиры будут заполнены интересными программами.
Нас очень радует, что в течение года количество подписчиков постепенно увеличивается. Мы приобретаем известность и среди медицинских акушерско-гинекологических кругов, и парамедицинских кругов, и среди девочек в интернете, среди девочек.
Эту годовщину и начало нашей сегодняшней темы по гемостазиологии в акушерстве и гинекологии, я хотел бы начать с шутливого гимна гемостазиологов. (Демонстрируется фрагмент из художественного фильма «Буратино»).
Переходим к обсуждению этой темы всерьез. Говорить будем о сложном, но как можно проще.
Что такое гемостаз?
Гемостаз – это наука, изучающая систему, связанную с сохранением жидкого состояния крови внутри сосудов и недопустимостью кровопотери в случае повреждения сосудов.
Кровь – это жизнь. Это знали еще древние, поэтому с кровью было сопряжено много различных поверий, медицинских теорий. Мы знаем, что у Гиппократа это была одна из основных сред, с которой связано здоровье человека.
Циркуляция крови поддерживает жизнь каждой клеточки, и эта кровь должна быть жидкой, поддержание жидкого состояния является очень важной задачей.
Кровь - это сложная жидкость. Я очень рад, что у нас было, в свое время, на одном из курсов 8-10 различных «химий»! И одной из этих химий была «Физическая и коллоидная химия.». Курс читал удивительный человек, профессор «старой закваски», Равич-Щербо Михаил Иосифович, но читал настолько интересно! Он заложил понимание того, как работает эта сложная система, обладающая очень высокой вязкостью, в которой находится в «свободном плавании» достаточно большое количество клеток. Эти клетки составляют от 30% до 45% у здорового человека, то есть это объем клеток крови внутри жидкой среды. Поддерживать такую систему в жидком состоянии бывает трудно. Для этого существует достаточно сложная система.
Если вдруг мы порезались, поранились – организм должен быть защищен от любой травмы, нарушающей целостность сосудистой системы человека. Место раны, место кровотечения «закрывается» определенным способом. Система, обеспечивающая свертывание крови, как бы пломбирует место, из которого происходит кровотечение. Это, как раз, и есть то, чем занимается система гемостаза.
Эта система решает двуединую задачу. С одной стороны, она должна поддерживать жидкое состояние крови внутри организма, не должно быть тромбирования сосудов, через которые кровь проходит к различным клеткам, тканям и органам. С другой стороны, в случае внешнего повреждения, система должна обеспечить защиту организма от кровотечения и потери крови. Иначе, жизнь крупных организмов, не только млекопитающих, но и всех позвоночных была бы поставлена под угрозу.
Это очень древняя система, и она едина. Ее можно, условно, разделить на три системы. Система коагуляции, то есть, свертывания крови, когда возникает тромбирование кровоточащей поверхности. Условно этой системе противостоит противосвертывающая система – система факторов сопротивления, которые система свертывания должна преодолеть, в случае запуска каскада сложных реакций, приводящих к образованию кровяного сгустка. Эта система не дает случайным сигналам, которые могут быть ложной тревогой, возникнуть в разных точках организма, запустить тромбирование сосудов, в том числе в таких жизненно важных органах, как сердце или головной мозг. Это может вызвать необратимые повреждения в организме и даже смерть.
Могут быть какие-то ложные, случайные сигналы, которые пытаются запустить свертывание крови, но противосвертывающая система препятствует запуску этих реакций. Это часть системы гемостаза, которая обеспечивает защиту от случайного развития гиперкоагуляции.
Но вот была травма, было ранение, возникает репарация ткани, сосудики, которые кровоточили, на какое-то время, затромбировались. Но в процессе восстановления должна быть восстановлена система кровоснабжения, кровообращения и те «полезные» тромбы, которые образовались в мелких сосудах (а иногда и в крупных сосудах) должны быть растворены. Включается третья часть системы гемостаза – система фибринолитическая.
Этот тромб растворяется и пассаж крови по сосудам, где растворен тромб, восстанавливается. Система достаточно сложная.
Почему я говорю, что это все разделено условно? Потому что, всё это работает параллельно. Работает система свертывания крови; одновременно работает система противосвертывающая, там идет сложный баланс между различными факторами; параллельно с процессом тромбообразования работает и система фибринолитическая. Процессы, которые, происходят в данный конкретный момент времени в каждом органе, в каждом мелком или крупном сосуде, очень значимы.
Безусловно, эта система не «висит в воздухе». Почему я говорю, что здесь всё достаточно сложно. Потому что существуют и другие каскадные реакции, которые, так или иначе, пересекаются с системой свертывания крови. Причем, не косвенно, а иногда напрямую.
Этими факторами являются система комплемента, различные иммунные реакции, реакция воспаления. И некоторые другие реакции, которые также запускаются или влияют на ту систему, которая происходит при свертывании крови.
Нужно сказать, что в системе свертывания крови участвуют не только различные ферментные молекулярные системы, которые приводят к образованию главного компонента окончательного тромба – полимерного белка фибрина, но и клеточные структуры. К этим клеточным структурам относятся тромбоциты. Все знают, что это очень важная структура: даже люди, далекие от медицины знают, что есть такие клетки крови - тромбоциты, участвующие в образовании тромба. Менее известна система эндотелия – выстилка сосудов. Это клеточные элементы, которые участвуют в запуске и регуляции различных клеточных реакций, так или иначе связанных с системой гемостаза.
Во время беременности возникает уникальная ситуация внутри женского организма, которая кардинально отличает беременность, с точки зрения кровообращения, от всех других состояний, связанных с системой кровообращения. Мы об этом уже неоднократно говорили, но хочу повториться.
Во всех органах у мужчин и у женщин вне беременности существует непрерывность и целостность кровяного русла. От сердца отходит аорта, разветвляющаяся на крупные артерии, которые делятся на все более мелкие артерии; в конце концов, эти мелкие артерии делятся на очень маленькие артерии – артериолы.
Эти артериолы дробятся на капилляры – «волосяные» сосуды, через которые, с трудом, протискивается эритроцит – красный кровяной шарик. Кровь, пройдя сквозь капилляры, отдает тканям кислород, необходимый для их жизнедеятельности. Капилляры сливаются вначале в мелкие вены – венулы, потом во все более крупные вены. В итоге получаются 2 вены – верхняя и нижняя полые вены, которые отдают венозную кровь сердцу. Дальше, это венозная кровь проходит через легочный круг кровообращения. Проходя через легкие, все сосуды делятся на капилляры. В легких кровь обогащается кислородом, возвращается к сердцу, и дальше, уже попадает в аорту и распространяется.
В здоровом состоянии кровь нигде не вытекает из сосудов. Она находится внутри сосудов, которые представляют единую сеть.
А во время беременности у плацентарных млекопитающих происходит сосуществование двух организмов: материнского и организма плода. У человека тип плацентации наиболее агрессивный среди всех плацентарных млекопитающих – это так называемый гемохориальный тип плацентации, когда ворсинки плаценты, ворсинки хориона, целиком омываются, плавают в материнской крови. Никакого капиллярного кровообращения на уровне плаценты, если смотреть материнскую часть плаценты, не происходит. Ворсинки плода разрушили стенки сосудов и образовались «озера и моря» крови, которые сливаясь образуют так называемое межворсинчатое пространство. Кровь туда накачивается через спиральные артерии, собирается в венозные выпускники и затем попадает в венозную систему.
Эта смешанная кровь с преобладанием артериального компонента, потому что в артериальном звене высокое давление, в венозном звене маленькое давление, за счет этого градиента давления происходит постоянное поступление свежей артериальной крови.
Таким образом, ворсинки плода получают из материнского организма кислород и питательные вещества и отдают шлаки и углекислый газ. Нет системы капиллярного кровообращения. Получается, что со стороны материнского организма существует, условно говоря, раневая поверхность, поскольку структуры слизистой оболочки матки (децидуальная оболочка) матки частично разрушена. Поэтому, не случайно, что система, обеспечивающая свертываемость крови во время беременности физиологически активирована, и сигналы, которые могут давать запуск избыточного отложения фибрина, главного компонента сгустка, при беременности бывают активированы.
Это с одной стороны. Я хочу, чтобы вы обратили внимание на то, что очень важно для понимания значимости системы гемостаза именно в акушерстве: во время беременности у матери прерывается целостность капиллярного кровообращения на уровне артериально – венозного плацентарного шунта, который, иногда, называют отдельным кругом кровообращения. Но с гемодинамической точки зрения это – шунт, и об этом мы с вами уже неоднократно говорили.
Значимость системы свертывания крови в женском организме трудно переоценить. Потому что с началом половой зрелости здоровая женщина периодически испытывает кровотечение. Это ежемесячное менструальное кровотечение, но могут быть и различные дисфункциональные кровотечения.
Кровотечения возникают в случае остановки развития беременности. Кровотечения возникают во время беременности, или же в третьем периоде родов, продолжаются и в послеродовом периоде.
Матка это орган, который опасен кровотечением. Кровотечение – это то, что всегда создает потенциальную угрозу женскому организму, и эти угрозы особенно велики во время беременности и в процессе родов, а иногда и в послеродовом периоде. Это всегда было одной из важных тем и акушерства и гинекологии. Поэтому системами кровообращения, кровотечения, остановки крови акушеры и гинекологи всегда интересовались и занимались в большей степени, чем врачи других специальностей.
Вот уникальная книга Владимира Федоровича Снегирева, называется «Маточное кровотечение». Это последнее, 4-ое, издание, энциклопедическое. Я рекомендую каждому акушеру-гинекологу прочитать эту книгу, потому что эту рекомендацию всегда давал нам наш незабвенный учитель Николай Михайлович Побединский на вводном занятии в «День знаний», когда 1 сентября молодые студенты, субординаторы проходили на 6-ом курсе «Акушерство и гинекологию». Он всегда говорил: «Я хотел бы, чтобы каждый из вас прочитал эту книгу: «Маточное кровотечение».
Нам помогли купить несколько таких книг, и наша небольшая группа акушеров – гинекологов 6-ого курса, которые интересовались этими вопросами, эту книгу прочитали. Название ее несколько обманывает, потому что по своей сути это и этиология, и диагностика, и лечение женских заболеваний.
Особенно важен раздел анатомии и раздел гинекологического исследования, которые очень подробно описываются. Эта книга – основа московской школы гинекологии, поскольку тогда гинекология и акушерство в Московском университете были разделены. Так сложилось исторически. И несмотря на то, что у Николая Михайловича Побединского дед был заведующим параллельной кафедрой, кафедрой акушерства, он всем рекомендовал обязательно прочитать эту книгу. И совсем не случайно, памятник Снегиреву работы Коненкова, стоит перед нашей клиникой на Пироговке, и клиника получила название «Снегиревка».
Я хотел бы прочитать буквально одну фразу Владимира Федоровича Снегирева: «Женщина должна добиваться не равенства с мужчиной. Она должна иметь больше прав и меньше обязанностей. Тогда она, как мать, сохранит свое здоровье, восстановит свои богатырские силы, свою мощь, свою красоту. И красота ее, красота женщины, родит истину, а истина есть правда и красота. Вот окончательная цель наших съездов – не только теперешнего, но и будущих» (тогда в Москве проходил международный съезд врачей).
Вот это: «…красота родит истину, а истина есть правда и красота», я думаю, должно быть девизом каждого русского врача акушера – гинеколога. Это девиз всей московской школы акушерства и гинекологии.
Очень важно всегда стремится быть честным: с точки зрения научной, с точки зрения понимания процессов, происходящих внутри организма; стараться сделать всё возможное для того, чтобы помочь женскому организму и не делать ничего того, что может нанести вред.
Это важно помнить всем врачам, которые так или иначе касаются темы гемостаза при беременности, назначения лечения или профилактики осложнений.
Возвращаясь к Николаю Михайловичу Побединскому, а я всегда к нему возвращаюсь, потому что это человек, сыгравший в моей жизни и в моей профессиональной судьбе очень большую роль, хочу сказать, что мой путь в акушерство во многом прошел через гемостаз. Это очень странно, но меня поймет Надежда Ивановна Размахнина, если она нас сейчас смотрит (это моя первая учительница по акушерству), она вела у нас группу на четвертом курсе.
В 1982 году, в конце первого семестра акушерства, это был последний этап тандемного развития кафедры и «Центра акушерства и гинекологии», мы провели очень интересную студенческую конференцию, посвященную проблемам гемостаза в акушерстве. У меня был интересный доклад, который назывался «ДВС – синдром», то есть «Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром». Мне была поручена эта тема, и тогда я впервые познакомился с проблемами, касающимися системы свертывания крови во время беременности. Я нашел очень интересные материалы. В Болгарии тогда вышла на болгарском языке очень интересная книга, посвященная ДВС – синдрому. Изучив эту книгу, я подготовил свой доклад, и в итоге мне поставили «5+» по акушерству. Это была одна из моих первых оценок «5+». Николаю Михайловичу очень понравился доклад, и это сыграло определенную роль, когда он взял меня потом и в субординатуру, и в ординатуру, и в аспирантуру, и оставил на кафедре.
К чему я все это рассказываю? Потому что, в 70 – 80-е годы был очень большой интерес к проблеме борьбы с акушерскими кровотечениями. ДВС – синдром был одним из загадочных состояний, которые было сложно расшифровать, пока не были расшифрованы все особенности механизма запуска свертывания крови. Но в учебнике Бодяжиной по акушерству для студентов медицинских вузов было не так много цветных иллюстраций – одна или две. Одна была, по-моему, «Кровообращение у плода во время беременности», вторая иллюстрация – огромная картинка, так называемая матка Кулевера (это не самый удачный учебник, но, тем не менее, по нему и по учебнику Малиновского мы занимались) - это огромная, пропитанная сывороткой матка, удаленная из организма женщины. Это страшное состояние, когда кровь перестает свертываться, потому что истощен запас всех факторов свертывания крови. Кровотечение не останавливается, кровит отовсюду. Это очень тяжелое и опасное состояние для женского организма. С ним очень тяжело бороться.
Поэтому естественно, что интерес к гемостазу, который возник еще у предшественника Побединского, академика Персианинова, сохранялся на нашей кафедре и на параллельных кафедрах нашего института (сейчас – Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова). Было это связно с теми механизмами свертывающей системы крови, которые опасны по кровотечениям. И ДВС – синдром был главным синдромом, которым занимались. Занимались и тромбозом, но это было менее интересно, потому что касалось, в основном, состояний, сопутствующих беременности: инсульты, инфаркты во время беременности, тромбоэмболия… Эти тромботические осложнения никто не отменял.
АФС
Но новая страница в учении о гемостазе во время беременности появилась с 1985 года, потому что 1985 год – это год, когда Хьюз описал так называемый антифосфолипидный синдром, который долго назывался синдромом Хьюза (Hughes— Stovin). Это синдром, составляющий триаду: привычное невынашивание беременности, осложненное течение беременности, сопровождающееся гибелью внутриутробного плода на разных сроках; рецидивирующие тромбозы; наличие антифосфолипидных антител в крови матери, обнаруживаемые в анализе на антифосфолипидные антитела. Волчаночный антикоагулянт - является разновидностью проявлений наличия антифосфолипидных антител внутри организма.
Эта классическая триада Хьюза вызвала огромный интерес акушеров-гинекологов. Она открыла новую страницу в учении, касающемся уже осложнений беременности. Можно провести временную черту – до и после 1985 года: до открытия антифосфолипидного синдрома и после.
Это открытие дало возможность начать совершенно новую область изысканий, которое касается невынашивания беременности на малых сроках; проблем конца первого триместра беременности, отслойки плаценты, задержки внутриутробного роста плода и в какой-то степени преэклампсии.
Всерьез занявшись гемостазом во время беременности, после того как был описан антифосфолипидный синдром, стали изучать его механизмы. Нельзя сказать, что до того этим не занимались. Этим занимались. Но именно антифосфолипидный синдром послужил толчком к тому, что плодотворно начало развиваться целое направление акушерства и гинекологии, так или иначе связанное с иммунологией репродукции. Потому что АФС – иммунологический синдром.
В 1996 году мы образовали свой центр, этому предшествовало 2 года подготовки, потому что у меня просто «руки не доходили», так как я тогда много ездил по США, посещал разные клиники на Западе и познакомился с направлением иммунологии репродукции. Мне хотелось запустить все эти программы на кафедре. Я достаточно настойчиво пытался все это организовать тогда в рамках нашей кафедральной работы, но в то время Николаю Михайловичу было, наверное, не совсем до того. Поэтому, не получая отказа, но в тоже время и не получая необходимой временной поддержки, я решил, что мы создаем Центр иммунологии и репродукции. У нас уже была тогда такая организация – Ассоциация поддержки материнства, и был опыт руководства организацией среднего масштаба.
Процесс этот начался еще в 1994 году, но оформлен был в начале 1996 года. Поэтому мы в апреле празднуем наш день рождения, совпадающий с Днем космонавтики.
Когда мы образовали наш Центр, мы на протяжении долгих лет работали совместно с профессором (сейчас уже академиком), бесконечно уважаемым мною, Евгением Львовичем Насоновым. Это удивительный человек, поддержавший нас с самого раннего этапа. Мы еще даже не начали принимать пациентов, а Евгений Львович, который тогда заведовал иммунологической лабораторией в Центре у Чазова в Институте кардиологии, поддержал нас. Не знаю, как бы мы развивались, если бы не Евгений Львович Насонов, потому что до 2006 года мы и работали на базе Института ревматологии. Это очень значимый этап жизни, и очень важный человек в истории нашего Центра.
Евгений Львович Насонов был главным специалистом по антифосфолипидному синдрому в Российской Федерации. Когда мы образовали наш Центр, он подарил мне очень интересную книжечку, которая называлась «Сборник трудов, посвященный десятилетию антифосфолипидного синдрома». Образование нашего Центра совпало с десятилетним юбилеем открытия антифосфолипидного синдрома.
Я считаю, что опыт нашего Центра по ведению беременных с различными аутоиммунными состояниями абсолютно уникален. Его невозможно сравнить ни с какой другой организацией, потому что никто не видел такого огромного количества пациенток с различными аутоиммунными состояниями. Когда говорят, например, «… а вот, аутоиммунный ревматоидный артрит; … а вот синдром Шегрена; …а вот системная красная волчанка. А вот у меня просто антитела к ДНК…». Таких пациенток мы вели просто «на потоке», потому что это были пациентки, которые приезжали со всей России и даже из других стран. Мы принимали их тогда в Институте ревматологии, мы всех их видели до беременности, во время беременности, в послеродовом периоде. И так или иначе, мы этих пациенток наблюдали.
Тогда было разработано достаточно эффективное лечение при антифосфолипидном синдроме, связанное с гемостазом. Антифосфолипидный синдром является парадоксальным состоянием, когда мы видим волчанку, волчаночный антикоагулянт, но волчанки может и не быть, а на фоне антикоагулянта идет повышение риска тромбозов.
Этих пациенток, с настоящим, большим антифосфолипидным синдромом, я помню до сих пор. Их можно было узнать по рукам, потому что в результате рецидивирующих тромбозов пигментация была по всему телу, но руки и ноги были особенно сильно пигментированы – такие коричневые пятна. Там, внутри системы свертывания крови, происходили, порой, просто катастрофические изменения.
На базе института кардиологии именно Евгений Львович Насонов и его команда создали первые отечественные реактивы, с которыми мы тогда начинали работать. Они не были такими совершенными, как современные, но, тем не менее, это было то, с чем мы могли работать.
Мы начали тогда программу массового обследования, получили первый опыт и методики ведения пациенток с различными нарушениями гемостаза, что позволило нам получить опыт применения и гепарина, и низкодозированного аспирина, комбинации низкодозированного аспирина и нефракционированного на тот момент гепарина. Когда потом открывались новые аспекты состояния гемостаза в области акушерства и гинекологии, это были не чуждые нам темы, которые достаточно хорошо укладывались в те программы, которые были в нашем Центре.
Затем эта тема была подхвачена. Постепенно тема гемостаза в акушерстве стала смещаться все больше в область физиологического акушерства, в область акушерства женских консультаций, амбулаторного акушерства. Когда происходили повышенные риски антенатальной смерти плода, позднего токсикоза (преэклампсии), задержки внутриутробного роста плода, практически целиком всё акушерство стало связано с гемостазом.
Параллельно в 90-е годы началась новая страница развития генетики. Появилось учение о тромбофилиях, изучающее различные генетические предрасположенности, которые проявляются в виде так называемых SNP (Single nucleotide polymorphism) – замена одной буквы генетического кода на другую, которые, так или иначе, участвуют в различных факторах свертывания крови. Эти тромбофилии стали доминирующей темой внутри акушерства и гинекологии.
Гепарин
В конце 90-х – начале 2000-х годов появились низкомолекулярные гепарины – новый тип препаратов, которые стали активно применяться во время беременности, едва ли не как «панацея». Пошли достаточно сильные «перехлесты», и мы получили отдельную тему, которая называется «гемостаз при беременности, в отрыве от всего».
Поэтому, когда спрашивают: «Вы лечите гемостаз при беременности?», я говорю: «Нет, мы занимаемся другими вещами. Мы занимаемся лечением бесплодия; диагностикой скрытых факторов бесплодия; невынашиванием беременности, и там могут быть компоненты, связанные с гемостазом; профилактикой осложнений беременности, и там тоже могут быть компоненты гемостаза. Профилактика осложнений в родах – там тоже есть компоненты гемостаза.»
Ни в коем случае нельзя сводить всё только к одной системе гемостаза. И если это не гемостаз, и не низкомолекулярные гепарины, то «мы тогда об этом даже и не говорим, потому что, как можно говорить о чем-то, кроме гемостаза и о чем-то, кроме низкомолекулярных гепаринов» - это те «перехлесты», которые, к сожалению, сейчас встречаются внутри нашего акушерства.
К сожалению, очень часто возникают ситуации, когда приходит пациентка с какими-то проблемами. Сдала анализы, генетические в основном. Ну, гемостазиограмму еще сдала. Приходит к так называемому врачу – гемостазиологу, и он дает схему: «Вот – это, вот – это. Всё, иди обратно к врачу, который тебя направил». Врач считает, что направил к гемостазиологу, получил инструкции и согласно этим инструкциям ведет пациентку, не учитывая ряда других факторов и других возможностей, которые могут иногда быть.
И получается, что мы сталкиваемся с очень тяжелыми состояниями, когда у пациентки возникает какое-то тяжелое осложнение беременности. Она сдает анализы, связанные с гемостазом, по назначению либо врача женской консультации, который ведет ее, либо того самого гемостазиолога. Дальше, она получила некую инструкцию, выполняет эту инструкцию, где основой является всего лишь один препарат, а всё остальное – так, просто «дымовая завеса»: Омега 3, витамин Д, фосфолипиды, пищевую добавку какую-нибудь и так далее.
А дальше – она идет со следующей беременностью. И повторяется ситуация, которая и должна была повториться, потому что выводы из обследования были сделаны не совсем правильные. В результате возникает то или иное осложнение. И повторяется всё это там, где возможности современного акушерства таковы, что этого осложнения не должно быть вообще!
Еще один клинический случай из жизни. Приходит ко мне пациентка, у которой было тяжелое осложнение беременности – преждевременные роды в двадцать с чем-то недель беременности. Ребенка, глубоко недоношенного, не смогли выходить. Когда я анализировал анализы во время беременности, я обратил её внимание на то, что у нее была снижена свертываемость крови. МНО было 1,25 – 1,26. И это без какого-либо лечения, без назначения каких-либо средств, связанных с активностью системы гемостаза. И что вы думаете? Пациентка идет на ЭКО в достаточно известный Центр, фамилия врача «на слуху». И этой пациентке сразу назначают низкомолекулярные гепарины в средней дозе, нельзя сказать, что в очень большой. Она приходит ко мне на прием, и я говорю ей, что не надо это принимать потому-то, потому-то и потому-то. Ну, ей сказали, что вреда не будет, давай, принимай дальше… И потом мы делаем ей УЗИ в 8 недель: нормально развивающаяся беременность, абсолютно нормальное сердцебиение, нормальные параметры эмбриона. Казалось бы, что всё хорошо. Но начинается небольшое подкравливание, которое может быть в эти сроки за счет флуктуации уровня прогестерона. И это абсолютно безобидное подкравливание, которое в обычных условиях не создало бы никаких проблем, переходит в тяжелое кровотечение и, соответственно, это приводит к тому, что упало давление в межворсинчатом пространстве, произошла остановка развития беременности. Долгожданной и тяжелой.
Меня больше всего потрясло, как врач, которая назначала такого рода лечение, оправдывала свои действия. Она говорила: «У Вас растет фибриноген». А фибриноген во время беременности растет физиологически! А если идет повышенная склонность к тромбообразованию, то из этого фибриногена образуется фибрин. Он начинает падать. Вот если бы фибриноген падал, то тогда было бы основание думать обо всем этом. Не обращали внимание ни на что. МНО тоже было где-то 1,2, то есть это международное нормализованное отношение было сдвинуто в сторону гипокоагуляции.
Я сейчас не буду пугать рассказами о вещах, которые мы наблюдали, когда необходимое и важное лечение, направленное на профилактику осложнений беременности, вовремя не прекращалось; и как ругаются наши коллеги врачи акушеры – гинекологи, работающие в родильных блоках, если приходит пациентка, у которой, допустим, предполагалась операция кесарева сечения, вполне обычная и нормальная. Но вот она проводится на фоне этих препаратов гепарина – и насколько повышается кровопотеря, насколько сложными бывают действия врачей, насколько значительным бывает объем вмешательства, если вовремя не остановиться, не оценить комплекс всей плацентарной функции.
Я считаю, что всегда нужно начинать с конца. Есть фибриноген – мономерный низкомолекулярный растворимый белок, который свободно циркулирует в крови, и является основой для дальнейшего образования фибрина. Фибриноген – это маленькие молекулы, свободно циркулирующие и не выпадающие в осадок. Это белок, который синтезируется печенью, как большинство других факторов свертывания крови. Это не фермент, а структурный белок.
Для того чтобы образовался фибрин, в крови человека должен образоваться фермент тромбин. Тромбин является ферментом, катализатором, который запускает полимеризацию фибриногена. Из маленьких молекул фибриногена образуются длинные цепи, составляющие основу кровяного сгустка. Если посмотреть молекулярную основу – это нити фибрина. Есть фибриноген, который синтезируется печенью, и если запускается сигнал, направленный на образование тромба, образуется фибрин. Для того чтобы этот процесс осуществился, существует этот фермент тромбин. Этот тромбин образуется в результате сложной каскадной, самоусиливающейся цепочки событий, которая описывается вот этими факторами, традиционно обозначаемыми римскими цифрами. У каждого фактора есть свое название, но в основном закрепились эти римские цифры.
Обратите внимание, что в результате активации всей этой системы, образуется тромбин. Мы можем, пока, не говорить по поводу всей цепочки, лежащей в основе, до этого, однако важным для понимания механизмов, участвующих в лечении, является фактор Х, который, активируясь, приводит к образованию фактора Ха, то есть, «десять активированный фактор», и этот фактор превращает неактивный профермент протромбин в активный фермент тромбин. От протромбина «отрезается кусок», образуется тромбин и запускается реакция свертывания крови.
Это главное, что вы должны понимать, когда мы анализируем систему свертывания крови. Важно помнить, что система, обеспечивающая активацию свертывания крови, при беременности всегда немного активирована. Активность тромбина у беременной женщины всегда несколько выше, чем у той же женщины во внебеременном состоянии. Это – физиологическое явление. Гиперкоагуляция, которую мы видим у беременной женщины, если эта гиперкоагуляция не уходит за рамки нормальных значений, мы, иногда, получаем осложнения или с избыточным тромбированием, или, наоборот, с риском развития кровотечений.
На эту зону – на фактор Х и на активность тромбина действует гепарин. Нефракционированный гепарин действует одновременно на фактор Х активированный и на тромбин; низкомолекулярный, то есть, нефракционированный гепарин и фракционированный гепарин действует только на фактор Х и очень слабо действует непосредственно на активность тромбина. Это первое, что нужно помнить.
Второе, что нужно помнить, что даже эта упрощенная маленькая схемка показывает, какое огромное количество факторов участвует во всем этом деле. Это только небольшое количество, потому что здесь участвуют и факторы воспаления, и факторы повреждения тканей, и факторы эндотелия, и факторы тромбоцитов. Существует обратная связь между активностью тромбина и самими тромбоцитами; существует связь между концентрациями различных факторов, присутствующих в данный момент в данном месте и влияющих на то, что кровь или свертывается, или не свертывается в данном конкретном месте на уровне плаценты.
Это очень сложная система, и если мы имеем дело со сложной системой, то тогда в действие приходят те механизмы, которые в настоящее время (с начала 2000-х годов) описываются так называемой системной биологией. Это очень значимый вопрос, потому что здесь просто так, взглянув на 1-2 каких-то показателя системы гемостаза, назначив «точку лечения», мы можем легко ошибиться. Когда мы имеем дело со сложной системой, мы должны оценивать ее с разных точек зрения. Мы должны учитывать всю информацию: лабораторную и клиническую, причем, связанную не только с системой гемостаза, но, также связанную с ультразвуковыми параметрами, с параметрами сигналов, идущих со стороны плаценты, учитывать насколько успешно прошла плацентация. И ошибочное представление, что все проблемы мы можем решить просто назначениями, влияя на систему гемостаза, может привести к проблемам, очень опасным для будущего ребенка, либо к ненужным, неправильным назначениям, либо же, «недоназначениям» тех препаратов, которые должны быть назначены. Нельзя всё сводить только к системе активации гемостаза.
Сами тромбоциты являются очень важными факторами, участвующими в запуске системы свертывания крови. Плазменный и клеточный гемостаз, то есть сами тромбоциты и образование фибрина неразрывно связаны друг с другом. Это очень важный момент, потому что здесь возникает много вопросов, и идет абсолютное непонимание большинством врачей акушеров – гинекологов, сталкивающихся с анализами на гемостаз. Обратите внимание, что тромбоцит – это клетка, «нагруженная» огромным количеством биологически активных веществ и участвующая в двух реакциях: в реакции свертывания крови и в реакции воспаления, есть ещё и другие функции организма, но эти 2 наиболее значимы. Видите, вначале происходит активация тромбоцитов, потом агрегация тромбоцитов – выброс всех активных факторов и образование клеточного тромба. Видите, здесь очень красиво показано, как идет оплетание тромба нитями фибрина, стабилизация тромба и так далее. Это 2 фактора, которые друг с другом, безусловно, связаны.
Когда мы говорим о тромбоцитах, мы должны понимать, что тромбоциты – это то, что лежит в основе запуска всей цепочки.
Вернемся к нашим первым картинкам, посмотрите, пожалуйста! Точка приложения препаратов гепарина – это самый конец активации плазменного звена гемостаза. Точка приложения аспирина – это самое начало активации тромбоцитов. Аспирин и гепарин дополняют друг друга. Это два «плеча» одного лечения.
Во многих случаях аспирин не является довеском к гепарину, а наоборот, небольшие дозы гепарина являются фактором, который стабилизирует и потенцирует действие низкодозированного аспирина. Об этом нужно помнить.
Агрегация тромбоцитов
Очень часто пациентка приносит врачу акушеру – гинекологу 2 группы анализов. Одна группа анализов: агрегация тромбоцитов, вторая группа: полиморфизмы генов гемостаза, которые называются тромбофилиями, и, непосредственно, гемостазиограмму. Врач смотрит на эти анализы и говорит:
- Так, видите, здесь у Вас нет гиперфункции тромбоцитов, поэтому я аспирин Вам отменяю.
- А Игорь Иванович пишет: «Назначить», а Гузов говорит, что нужно назначить!
- Нет, отменяем, видите, у Вас функция тромбоцитов снижена. Куда Вам еще назначать аспирин! Нужно назначить низкомолекулярный гепарин, потому что, видите, вот здесь у Вас идет гиперкоагуляция. Вот мы все это компенсируем.
И это является одной из главных ошибок, приводящих, порой, к тяжелым осложнениям: невынашиванию беременности на малом сроке и нарушению плацентарной функции в дальнейшем.
Объясняю. Агрегация тромбоцитов является очень капризным анализом. Для того чтобы правильно провести агрегацию тромбоцитов, нужно соблюдать определенные правила, касающиеся забора крови, времени и сроков хранения, возможности транспортировки этой крови и так далее. Агрегация тромбоцитов проводится с различными факторами инвитро в пробирке. Выделяются тромбоциты из крови, запускается реакция, направленная на их агрегацию.
Существуют различные химические вещества, которые запускают эту агрегацию. Здесь четко нужно разделить 2 параметра.
Это агрегация тромбоцитов с ристоцетином, на который не действует, практически никакой фактор, кроме фактора фон Виллебранда. Это важно: агрегация тромбоцитов с ристоцетином является важнейшим показателем, по которому мы исключаем риск того, что есть врожденное или приобретенное нарушение агрегации тромбоцитов.
Все остальные агрегации: с АДФ, с арахидоновой кислотой, с адреналином и так далее – есть несколько факторов, с которым тоже идет агрегация. Очень часто у беременной женщины стандартной ситуацией является то, что идет нормальная агрегация с ристоцетином, и очень часто бывает сниженная агрегация с другими факторами: с арахидоновой кислотой, вообще, нулевая АДФ, и так далее.
В большинстве случаев сниженная агрегация тромбоцитов связана с тем, что в питании беременной женщины присутствуют естественные антиагреганты. Они могут существенно снижать активность тромбоцитов у данной пациентки. Это может быть чеснок, зеленый чай, шоколад. Можете посмотреть полный список продуктов, которые дают эту агрегацию. Это говорит не о том, что тромбоциты у пациентки плохие, а говорит о том, что в питании пациентки присутствуют эти продукты.
Естественные антиагреганты, присутствующие в продуктах питания, не заменяют лечебное назначение. Если мы выявили какое-либо нарушение, и нам нужно назначать низкодозированный аспирин, значит, этот аспирин нужно принимать на ночь в дозе, прописанной врачом. И слушать врача, который понимает в этих анализах.
Сейчас пошел "ренессанс". Несколько лет назад шла волна: видите, у вас агрегация тромбоцитов хорошая, а вот это – плохое, я не знаю откуда все это пришло, как будто вернулись «глухие 2000е годы». Это нонсенс, ужасная архаика, которая часто приводит к тому, что пациентка не получает вовремя необходимую терапию, чтобы плацентации прошла нормально.
Еще один очень важный момент, связанный с назначением препаратов, в частности, препаратов гепарина, которые назначаются на ранних или поздних сроках беременности.
Если мы не назначили своевременно терапию (в первую очередь, это лечение низкодозированным аспирином), направленную на предотвращение или сглаживание факторов недопущения ненормальной плацентации на ранних сроках беременности, есть точка отслеживания, насколько хорошо прошла плацентация. Мы можем видеть это уже с 8 недель беременности, когда мы смотрим РАРP-A, плацентарный фактор роста. В 10 недель беременности можно посмотреть эти факторы; в 12 недель беременности это всё входит в скрининг первого триместра беременности вместе с УЗИ кровотока маточных артерий. То есть у нас есть точки, по которым мы можем определять, насколько успешно прошла плацентация.
Если плацентация прошла успешно, то риск каких-то проблем очень небольшой. Если плацентация прошла плохо, сколько вы не колите этот гепарин, толку не будет, практически, никакого. Возможно, что-то вы немного сбавите, снизите какие-то эффекты, но улучшить плацентарную функцию будет очень тяжело, особенно в виде вот этой монотерапии. Поэтому очень часто у пациентов возникает разочарование в этих назначениях, в этой гемостазиологии, если всё это идет в виде вот такой «тупой» монотерапии. И самое главное, в виде монотерапии, назначаемой иногда слишком поздно.
Тромбофилии. Полиморфизмы генов гемостаза.
Еще один важный вопрос – это тромбофилии. Как на это смотрит современная медицина?
Тема модная, тема удобная для преподавания, потому что вы говорите: «Видите, Вы сдали анализ на 15 различных мутаций». Они говорят – мутаций гемостаза, хотя, на самом деле, это не мутации. Мутации произошли несколько тысяч лет тому назад. Всё то, что попало в этот анализ – это мутации, которые произошли у одного какого-то предка несколько тысяч лет тому назад. Например, Лейденская мутация произошла примерно, 10 000 лет назад в районе Средиземного моря. У кого-то из наших предков такой вариант возник, и он закрепился внутри популяции. Сейчас частота этой мутации (гетерозиготной формы) составляет 3% - 4%. Это никакая не мутация, это полиморфизм, полученный конкретной женщиной от своих родителей: от папы, от мамы и так далее. Он рожали, беременели.
Этот момент очень важен, потому что иногда настолько неправильно трактуются сами полиморфизмы, что их воспринимают как болезнь и начинают лечить! Для нашего Центра это анахронизм: такого рода преподавание, такого рода взгляды. Потому что, нормальная генетика, нормальная молекулярная гинекология и молекулярное акушерство говорят о том, что если что-то существует внутри популяции, закрепилось и продолжает распространяться, это не может быть связано с тяжелыми проблемами репродукции. Если какой-либо вариант мутации связан с тяжелыми проблемами репродукции, он начинает «вымываться» из популяции.
Почему я говорю, что для нас это анахронизм. Вот так называемый «Зеленый журнал». Мы о нем много говорили, но я не приносил его в студию. Первый номер, январь 2010 года, том 15, номер 1. Начинается системной программной статьей «Правда о наследственных тромбофилиях и беременности». Профессор У. Бренч, Солт – Лейк – Сити, штат Юта, профессор университета.
Это вводная редакционная статья, которая рассказывает о двух статьях, помещенных в этом номере. «Врожденные тромбофилии. Полиморфизмы тромбофилии и исходы беременности у нерожавших женщин» - первая статья. Вторая статья относится к исследовательской части, называется «Мутации гена протромбина G20210A и акушерские осложнения». Эти две статьи занимают страниц 40 в журнале, потому что это были исследования, заказанные, вероятно, редакцией этого журнала. Это один из двух главных акушерских журналов не только США, я думаю, «Зеленый» и «Серый» журналы - главные журналы по акушерству и гинекологии в мире.
2010 год, обратите внимание! Мы часто говорим о каких-то новинках. И что они говорят. Было много различных взглядов на полиморфизм генов гемостаза, они провели исследования. Взяли, что называется, «женщин с улицы», которые планируют беременность.
Этих женщин обследовали. У части из них находили гетерозиготные формы Лейденской мутации и мутации гена протромбина, мутации генов MTHFR, то есть те, которые связаны с фолатным циклом. Этих женщин брали в исследование и наблюдали, как у них будет проходить беременность, не вмешиваясь. Те врачи, которые вели беременность, не знали: есть ли у данной конкретной пациентки, та или иная так называемая мутация гена протромбина или Лейденская мутация, или мутация гена PAI-1, или мутация MTHFR. Они не знали ничего.
Как вы думаете, что оказалось?
Я думаю, что для тех, кто занимается этим вопросом, ответ абсолютно понятен. Никакого эффекта, никакого повышения риска осложнения у тех женщин, которые попадали в эти группы при наличии тех или иных мутаций, даже «страшной» Лейденской мутации, «страшной» мутации гена протромбина, не было. Частота акушерских осложнений была одинаковой с теми женщинами, у которых не было никаких мутаций.
Более того, оказалось, наличие этой страшной мутации MTHFR, требующей повышенных количеств фолиевой кислоты, и будет 25 назначений врачом – гемостазиологом по этому поводу, и так далее - в реальной популяции женщин, у которых не было осложнений, наличие мутации гена гомозиготной формы MTHFR, носило защитный характер. У этих женщин частота акушерских осложнений была реже, чем в среднем в популяции. Вот, пожалуйста! Это 2010 год.
Именно поэтому эти анализы на все эти мутации не входят в стандартное обследование при невынашивании беременности ни в одной из западных стран. А нам иногда вещают в лекциях по невынашиванию беременности о том, что при невынашивании беременности только вот это имеет значение, а остальное значения не имеет. Это – неправильно!
Если проанализируем каждую из этих так называемых мутаций, не только на гены гемостаза, но также и на гены сосудистого тонуса; мы увидим что иногда, опасные варианты, ассоциированные с высоким риском проблем, встречаются в популяции довольно часто. То есть нет смысла проводить обследование на весь спектр мутаций, до того, как наступила беременность, или до того, как возникло осложнение, потому что сам по себе этот вариант может не дать ничего. Вы можете назначить пациентке какое-то лечение, но оно будет. Не нужно запугивать пациентку, говоря о том, что если у неё Лейденская мутация, то у нее обязательно будет плохое течение беременности; либо, если у нее есть мутация гена протромбина - будет плохое течение беременности, если сейчас не провести соответствующее лечение.
Если у пациентки не было отрицательного акушерского опыта, вы можете не попасть с вашими назначениями. Как правило, осложнения, возникающие у беременных женщин при наличии тех или иных полиморфизмов генов системы гемостаза, связаны с тем, что есть что-то еще. Что-то мы не всегда можем «поймать», не всегда можем ухватить это «за хвост».
Но если была какая-то проблема, и мы дальше обследуем пациентку, то, безусловно, здесь будут выявляться различные варианты особенностей генетической предрасположенности, которую необходимо учитывать, чтобы проводить правильное лечение.
Этот вопрос очень сложный. Почему я всегда говорю, что нужно смотреть в комплексе. Я не против этого обследования, наоборот, чтобы обследование было, как можно шире. Лучше иметь информацию заранее. Но эта информация о предрасположенностях, которые ведут к нарушениям, связанным с невынашиванием беременности, с риском преэклампсии, с риском задержки внутриутробного роста плода, не исчерпывается вот этими анализами. А у нас, к сожалению, происходит как в анекдоте. Пьяный под столбом ползает, под фонарем. Его спрашивают:
- Ты что делаешь?
- Да вот, ключи потерял, ищу.
- А ты где потерял?
- Да я не знаю.
- А почему здесь ищешь?
- Потому что здесь светлее.
Кажется, что очень простой метод: сдали анализ, получили «жуть», которая называется некоторыми лабораториями «Генетической картой здоровья». Это устрашающий рассказ, иллюстрация к фильму ужасов тех страхов, тех проблем, которые могут произойти с конкретным пациентом. Весь анализ состоит из 7-8 позиций и 25 страниц убористого текста. По каждому пункту написано, что вас ждет, в принципе. Это абсолютная глупость. Это абсолютная безграмотность, которой не должно быть в принципе. Это значит, что те, кто пишет эти «Генетические карты здоровья», не понимает о чем идет речь. Что предрасположенность может быть, но она совсем не обязательно будет реализована. Все это реализуется в контексте не только фенотипа, но и во взаимодействии различных других факторов, которыми занимается системная биология. И, наверное, о системной биологии как наиболее перспективном тренде не только внутри акушерства и гинекологии, но внутри медицины вообще, нужно говорить. Мы должны всегда очень осторожно и очень аккуратно подходить к интерпретации тех анализов, которые мы получаем, для того чтобы не назначать ненужное и опасное лечение, которое может навредить нашей пациентке или маленькому внутриутробному пациентику: мальчику или девочке.
Я еще раз обращаю ваше внимание – 2010-й год! Тема этих исследований – именно эти большие так называемые «мутации, с которыми ассоциировано…, иммунограмму не нужно сдавать, зачем? HLA-тирирование - это всё не доказано! А вот давайте, сдавайте вот на эти две мутации: Лейденская мутация и мутация гена протромбина! И тогда будете получать нужные все эти вещи. Тогда мы можем лить эти низкомолекулярные гепарины…».
Будем получать ерунду! Не будут эти пациентки вынашивать. Попадете в точку – выносит. Не попадете в точку – не выносит. И получается, что нужные, полезные препараты назначаются, абсолютно, впустую. А другие препараты, которые нужно было назначить, они не назначаются совсем. Вот какая проблема.
Мне хотелось бы немного остановиться на том, что такое низкомолекулярные гепарины и нефракционированные гепарины. Сейчас я попробую найти картиночку.
Посмотрите, пожалуйста. Это такая условная картинка. Гепарин, это вещество очень загадочное. Это самый первый антикоагулянт, обнаруженный и выделенный в 1916 году.
Я думаю, что специалисты праздновали в ресторанчиках. Наверное, собирались, пили пиво, или вино, или еще что-то. Видимо, праздновали. Я так думаю, что, скорее всего, в 2016 году происходило там, пусть в узких кругах, но празднование этого открытия.
Гепарин внутри организма человека синтезируется тучными клетками. В процессах свертывания крови внутри организма, кажется, не участвует. Существует теория, что он защищает человека от внедрения микробов, от тканевого повреждения, от многих других опасных процессов, потому что вырабатывается иммунными факторами, по сути своей является иммунным фактором. Но, тем не менее, видите, если его выделить из ткани животного, основным источником выделения является животное сырье, кишечник и печень крупного рогатого скота и легкие свиньи. Это основные источники животноводства, из которых вырабатываются препараты гепарина, как высокомолекулярного, так и низкомолекулярного.
Есть сообщения о том, что уже синтезирован искусственный гепарин, который не будет содержать никаких дополнительных добавок, которые даже при самой высокой степени очистки могут попадать в препарат. Эти побочные продукты иногда могут вызывать даже тяжелые осложнения. Недавно, в прошлом или в позапрошлом году, произошел жуткий случай, когда Китай «выбросил» на рынок дешевый гепарин, его начали принимать, и 7 человек погибли. Это связано с тем, что в процессе выработки этого гепарина оказалось вещество, которое оказывало дополнительное повреждающие воздействие на организм. Из-за этого люди умерли. Поэтому, безусловно, будущее за синтетическими гепаринами, которые будут полностью отделены от животноводческого производства.
Что делает гепарин?
Гепарин воздействует на молекулу тромбина. Мы говорили, при рассмотрении схемы, о том, что тромбин, это фермент, который обеспечивает полимеризацию, делает из фибриногена фибрин. Существует фактор, мешающий тромбину – антитромбин III, который тормозит эту реакцию и не дает тромбину взаимодействовать с фибриногеном и делать из него фибрин. Вот такой «враг» тромбина, называемый антитромбин III. Сам тромбин является катализатором, а антитромбин III – антикатализатор. Он не дает тромбину работать.
Но если внутрь системы тромбин - антитромбин III, попадает нефракционированный гепарин, большая молекула, возникает, так называемая, конформация, изменение пространственной структуры всего этого комплекса, и скорость реакции инактивации тромбина увеличивается в тысячи раз. Это очень важный момент, связанный с тем, что при этой системе идет резкое усиление реакции, в результате чего мы получаем лечебный эффект гепарина. Мы блокируем процесс образования фибрина на самой последней точке, когда уже идет запуск образования кровяного сгустка.
Так же антитромбин III действует и на другой фактор, на фактор, предшествующий образованию тромбина – на фермент, активированный десятый фактор (Фактор Х), который из протромбина делает тромбин, то есть, предыдущая ступень этого каскада. Получается, что антитромбин действует и на эту область. Антитромбин действует на нескольких участках этих реакций, но он инактивирует и активированный десятый фактор (Фактор Х). Внутри организма антитромбин оказывает тормозящее действие, практически, на всю цепочку химического каскада активации системы коагуляции.
Низкомолекулярный гепарин очень слабо действует на инактивацию тромбина, но влияет на инактивацию исключительно десятого фактора (Фактора Х), который предшествует активации тромбина.
Что при этом получается? Врачи, те специалисты, которым нужно на какое-то время резко снизить свертываемость крови у пациента, это, как правило, хирурги во время или после хирургических операций, когда повышен риск тромбообразования; неврологи, когда на фоне гиперкоагуляции возникают какие-то проблемы внутри центральной нервной системы; кардиологи, когда идет активация системы свертывания крови, которая опасна тромбированием коронарных артерий. Для них очень важно быстро и эффективно снизить свертываемость крови, затормозить процесс избыточного тромбообразования на какое-то время, чтобы не допустить развития катастрофических нарушений функций жизненно важных органов. Им нужен препарат, с предсказуемым действием, со сниженным количеством побочных эффектов, который можно было бы хорошо титровать, регулировать дозы. Такими прекрасными препаратами являются препараты группы низкодозированных гепаринов.
А в акушерстве?
А в акушерстве мы не сталкиваемся с такими ситуациями, за исключением тех случаев, когда, допустим, инсульт осложняет беременность, или инфаркт миокарда осложняет беременность. Редко, но такие ситуации бывают. Бывают, но это состояние, которое осложняет беременность. В тех ситуациях, когда мы назначаем профилактическое лечение для предотвращения невынашивания беременности, нарушения плацентарной функции, недопущения хронической активации свертывания крови при хроническом ДВС – синдроме, мы назначаем эти препараты гепаринов на долгий срок (иногда на месяц), но в очень маленьких концентрациях. И вот эти преимущества низкомолекулярных гепаринов, становятся эфемерными, когда мы говорим о беременности. Да, высокая биодоступность, высокая эффективность и предсказуемость снижения риска кровотечений. Но мы не работаем с теми дозами гепаринов, которые могут резко повышать риск кровотечений самих по себе. Мы работаем с очень маленькими, не гомеопатическими, но малыми, аллопатическими дозами этих препаратов. При этом мы теряем эффекты, которые напрямую связаны с инактивацией тромбина.
Бывают такие ситуации, когда нам нужно инактивировать тромбин, потому что сам тромбин, конечный продукт, который образуется на этапе активации свертывании крови, он не только фактор свертывающей системы крови. Он вызывает повышение тонуса матки, может быть фактором, который предрасполагает к избыточному риску преждевременных родов. Фактор, который повышает риск деградации соединительной ткани, то есть, повышает риск того, что оболочки начинают растягиваться и повышается риск преждевременного излития околоплодных вод у женщины – фактор, участвующий в механизмах преждевременных родов.
Тромбин является тем фактором, который может сдвинуть равновесие внутри организма женщины и резко повысить риск таких осложнений, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Нужно, просто, уловить момент, когда есть эта избыточная активация тромбина. Если мы действуем низкомолеклярными гепаринами, мы пытаемся «погасить» образование нового тромбина. Уже образовавшийся тромбин мы можем «погасить» нефракционированным гепарином. В настоящее время происходит возобновление интереса к нефракционированным гепаринам, в том числе, в рамках акушерства и гинекологии.
Я хочу показать вам одну из статей, одну из многих. Посмотрите, пожалуйста, май 2019 года. Возвращаемся к фармакологии нефракционированного гепарина. Оказывается, что проблема изучения фармакодинамики нефракционированного гепарина на фармакологическом уровне, заключается в том, что нефракционированный гепарин состоит из молекул гепарина разной длины: цепочки молекул разной длины. Такие сложные цепочки очень трудно изучать традиционной фармакологией, использующей какое-то однородное химическое соединение, которое вводится в организм лабораторных животных или человека, и оценивается, как он выводится, его активность, как он действует и так далее. Наряду с существующей системной биологией, то есть направления, являющегося наиболее перспективным, с точки зрения переосмысления всей современной медицины, существует и системная фармакология.
С помощью системной, компьютеризированной фармакологии мы можем изучать интересные вещи, непосредственно касающиеся кинетики взаимодействия с различными факторами, получать определенные кривые, получать очень сложные схемы взаимодействия, показывающие то, как работает нефракционированный гепарин, для того чтобы вернуться к этим препаратам, используя их полезные свойства в акушерстве и гинекологии. Видите, какие сложные схемы. Это статья, вышедшая в мае 2019 года, буквально только что из печати. Статья, посвященная фракционированному гепарину.
Я считаю, что существует ситуация, когда я или наши врачи назначаем нефракционированный гепарин в небольших дозировках. Как правило, это связано с ситуациями, опасными по кровотечению, но когда нам нужно несколько потенцировать действие антикоагулянтов, которые направлены на функцию тромбоцитов. В этих случаях мы можем назначать небольшие дозировки низкофракционированного гепарина, для того чтобы оказывать воздействие не только на активированный десятый фактор (Фактор Х), а действовать непосредственно на тромбин. Низкомолекулярный гепарин на тромбин никакого действия не оказывает.
Очень аккуратно, очень бережно в микроскопических дозировках мы можем добавлять нефракционированный гепарин, для того чтобы контролировать ситуацию, связанную с вашей беременностью, чтобы не допустить осложнений. Вот для чего мы все это назначаем.
И не надо говорить, что «Игорь Иванович – дурак, ничего не понимает в свертываемости крови». Нет, он понимает! Если он назначает, значит, он не случайно назначает иногда такое лечение, хотя трендом является назначение низкомолекулярных гепаринов. Возможности нефракционированного гепарина не исчерпаны, и мы сейчас наблюдаем возвращение интереса. В результате исследования, проведенного около двух – трех лет назад, когда сравнивали эффективность нефракционированного и низкомолекулярного гепарина в предотвращении акушерских осложнений, разницы между ними никакой не нашли. Это полностью совпадает с моими представлениями.
И последнее, что касается назначения гепаринов, нефракционированного или низкомолекулярного. При антифосфолипидном синдроме назначение любых препаратов гепарина может быть фактором, который ухудшает течение антифосфолипидного синдрома. Не во всех случаях, но на эту тему идет огромный поток публикаций. Поэтому здесь оценить, насколько полезен или опасен данный препарат, можно только путем комплексного и внимательного наблюдения за тем, что происходит с беременной женщиной по всем параметрам, касающимся и ультразвука, и лабораторной диагностики, и различных параметров, связанных с допплерометрией.
Раньше не было, но сейчас у нас, Слава Богу, уже есть эти, достаточно интересные, исследования, которые позволяют нам все эти вещи оценивать. Поэтому, будьте всегда насторожены – если есть аутоиммунный синдром, и вы видите, что что-то идет не так – подумайте, не является ли причиной назначение гепарина. На Западе сейчас даже ставят вопрос о том, чтобы вообще запретить назначение препаратов гепарина при антифосфолипидном синдроме. Я считаю, что это неправильно, но вы должны понимать, что эта тема сейчас активно обсуждается. Далеко не всё так просто с точки зрения безопасности. Эта безопасность не связана с какими-то побочными эффектами. Эти соображения связаны с тем, что именно при аутоиммунных состояниях назначение гепаринов может усиливать вредное действие тех аутоиммунных факторов, которые могут мешать нормальному функционированию эндотелия.
Эти вещи нужно всегда понимать. Безусловно, вопрос этот очень сложный. Врач, занимающийся этими проблемами, особенно, когда оцениваются вот эти полиморфизмы или мутации системы гемостаза, должен понимать, что одно дело – различные механизмы, приводящие к развитию тромбофилий, которые описываются в книгах схематически: например, что при мутации гена протромбина G20210.. получается замена одной буквы генетического кода на другую в регуляторной части гена протромбина. И тогда этот ген легко «включается», плохо «выключается», и у пациентки будут более высокие концентрации протромбина, то есть катализатор находится в более высоких концентрациях. Из-за этого в случае запуска процессов фибринообразования, фибрина образуется больше, и риск того, что тромб окажется в неправильное время, в неправильном месте, повышается. Это такие «школьные» представления об этом процессе. С точки зрения системной биологии, это называется интуитивной концепцией.
Но, если вы поймете и представите, что при активации процесса тромбообразования, идет еще появление различных антифакторов, кофакторов, взаимодействие с различными системами, которые связанны с тромбоцитами, с эндотелием и так далее, то реальный результат может оказаться совсем не тот, что вы думаете. Вы думаете, что при этом будет избыточное тромбообразование, а на самом деле, это все может компенсироваться какими-то другими факторами, и данная мутация может оказывать протективное действие на целый ряд различных механизмов, в том числе, связанных с гемостазом. Вот это называется антиинтуитивное действие тех или иных факторов, которые выявляются только путем компьютерного анализа этой многофакторной системы.
Когда методы системной биологии войдут в клиническую практику, тогда мы сможем взять анализ крови, слюны, чего угодно у данного конкретного человека, сверить это с генетическими факторами, которые, конечно, будут получаться не теми способами, как сейчас, а, вероятнее всего, прямым полным геномным секвестированием. И мы сможем говорить о рисках, которые индивидуально присутствуют у данной конкретной пациентки, еще до того, как она подумала о беременности. Мы уже будем говорить о том, что нам нужно начинать профилактику у данной конкретной пациентки прямо сейчас. Может быть, даже до того, как она отменила предохранение. А другой такой же пациентке с одним похожим показателем, например, та же самая мутация, мы будем говорить, что мы провели обследование и видим, что во время беременности все будет происходить благоприятно. И какие-то риски, связанные с осложнениями, у нее будут меньше.
Сейчас пока этого ничего нет, мы должны исходить из очень сложного и кропотливого анализа всей клинической картины, всех лабораторных данных, часто не связанных напрямую с гемостазом. Поэтому я и говорю, что здесь важно, чтобы врач понимал и разбирался в тех проблемах, которые у вас реально есть, в том, с чем вы пришли.
Вы пришли к врачу не с анализом. Вы пришли с тем, что у вас что-то произошло не так, или происходит не так: не развивается беременность, останавливается на малых сроках; останавливается после 10-ти недель беременности; давление повышается после 15-16 недель беременности; плод отстает в развитии – вот проблема! И там может быть составляющая, связанная с гемостазом. Но, если мы упираемся только в гемостаз, мы будем получать проблемы.
Если проблемы незначительные, тогда стандартное лечение, направленное только на гемостаз, может вам помочь. Если проблема более серьезная, то, соответственно, все эти компоненты и составляющие могут быть пропущены, и лечение, которое может быть вам полезным, будет пропущено или не назначено вовремя. Об этом нужно помнить всегда.
Почему я включил вот эту шутливую песенку «гимн гемостазиологов»? Потому что происходящее сейчас, с моей точки зрения, уже перешло грань абсурда. Вначале, 100 лет назад, сидят люди и проводят какие-то кулуарные совещания: Иван Иванович Петру Семеновичу посылает различные штучки, которые нужно провести через Минздрав. И вот в итоге, появляется некий текст «Порядки оказания акушерской помощи.» Что это такое, вообще, с точки зрения русского языка? Нонсенс, какой-то! Ладно, но вы там прописывайте неких врачей-гемостазиологов, которых нет в «Реестре специальностей» Минздрава. Минздрав всё это пропускает. И дальше, придумали эту специальность. 2-3х недельные курсы, онлайн – курсы, и человек получает удостоверение, и становится сертифицированным врачом-гемостазиологом! Врач акушер-гинеколог, репродуктолог, гинеколог-эндокринолог, гемостазиолог, онколог – и так далее в одном лице! Эстетический, пластический эстет! Это все – полная ерунда. Врач, который ведет беременность, должен разбираться во всех аспектах, связанных с плацентарной функцией, с тем, как развиваются осложнения. Тогда он назначит вам правильное лечение, а неправильного лечения не назначит.
Это очень важный момент, и этим мы занимаемся у себя. Я на прошлой лекции говорил, что у нас сейчас прекрасная команда врачей сложилась. Мы провели аттестацию. Очень хороший коллектив врачей, хорошо разбирающихся в этих вещах.
Все, что касается генетики, я очень рекомендую нашего врача-генетика Ольгу Михайловну Захарову, потому что для врача, занимающегося проблемами репродукции, очень важно посмотреть на то, что на Западе называется «pedigree» (родословная), а по-русски получается «генеологическое древо».
Генеологическое древо – очень важно, что бы посмотреть, у кого были тромбозы, у кого были ранние смерти, где какие выкидыши были, где было невынашивание беременности и так далее. Врач акушер-гинеколог может достаточно хорошо прочитать всю эту табличку, и из этой таблички выявить какие-то интересные вещи, которые иногда могут высветить проблемы, о которых вы даже и не подозреваете. В данном случае врач-генетик очень нам помогает, так же как и андролог, и эндокринолог, в составе команды, которую ведет как врач лабораторной диагностики, в составе команды, которая во всем этом участвует. Это очень значимый момент.
Тест на тромбодинамику.Последний вопрос. Почему мы не делаем тесты на тромбодинамику. Мы присматриваемся к этой отечественной Сколковской разработке. Может, и будем делать, может и нет.
Смысл этого теста заключается в том, что берется плазма крови, добавляется так называемый тканевой фактор, и на видеокамере оценивают, как образуется вот этот тромбик. Представьте себе, оценивается то, насколько активно идет инвитро в плазме крови конкретной пациентки реакция образования тромба. Как быстро он образуется.
Но, ведь это всё будет зависеть от концентрации фибриногена, у беременной женщины она всегда будет высокой. Нормальный здоровый фибриноген всегда или на верхней границе нормы, или иногда значительно превышает все эти концентрации. Это абсолютно нормально.
Дальше, это будет зависеть от концентрации тромбина. Он всегда повышен. Получается, зная, что у беременной женщины тромбин будет всегда более высокий в своей активности, фибриноген будет в более высокой концентрации – имеем уже 2 составляющие.
Дальше, всему этому противостоит антитромбин 3, и в этой же реакции участвует еще остаточное лечение, связанное с назначением, допустим, гепарина. И вот, мы получаем такой киш – миш действующих факторов образования тромба.
Может, это перспективно, может где-то найдет применение: в хирургии, чтобы можно было понять, как это все образуется. Это мое личное отношение к этим отечественным разработкам. Я всё это понимаю, я патриот и только за то, чтобы мы развивались. Но суть я вам рассказал. Практически, получается анализ, который очень тяжело интерпретировать.
Если по этому анализу «продвинутые» врачи-гемостазиологи назначают лечение, то мы можем гипердиагностику тромбофилических состояний, и более высокие дозы препаратов гепарина, чем те, которые требуются, повышая тем самым определенные риски.
Мы к этому анализу присматриваемся, но никакого такого восторга, если посмотреть технологическую составляющую, я не испытываю. Приживется или нет, на сегодняшний момент я не знаю. Но он активно продвигается, идет колоссальная реклама.
Если мы это не делаем, это не говорит о том, что мы чего-то не понимаем или не доделываем. Просто мы понимаем немного больше, чем понимаете вы. Мы, врачи, немного по-другому смотрим на все эти проблемы. Здесь большое значение имеет доверие к специалистам.
Я думаю, что мы продолжим обсуждение проблемы гемостаза. Есть несколько тем, которые хотелось бы также затронуть. Но мне хотелось, вот так, «с высоты птичьего полета», рассказать вам про нынешнее состояние дел.
Я категорический противник этого узкого подхода, когда есть некое «освещенное место» состояния системы гемостаза, и вот мы туда и «льем» это лекарство от всех болезней – низкомолекулярный гепарин. И всё, «что не гепарин - это не лечение. Всё, что не гемостаз – это не проблема.» И если мы имеем такой узкий подход, мы будем получать проблемы с пациентами. А пациенты не будут получать той помощи, на которую они могли бы рассчитывать при современном состоянии медицины.
Не ставлю точку. Ставлю «пауза». Мы к этому еще вернемся. Я подумаю. Мне хотелось бы, возможно, еще поговорить на несколько тем, связанных с гемостазом.
В центре иммунологии и репродукции мы ведём как физиологическую беременность, так и беременностьпри проблемах с гемостазом. Преимуществом наших клиник является наличие собственной лаборатории, где Вы можете сдать все необходимые анализы до и во время беременности. Гемостазиограмма, а также расширенное обследование
Записаться на консультацию в ЦИР
