Синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы), истощение овариального резерва и аутизм

Здравствуйте. Сегодня я расскажу вам о синдроме ломкой Х-хромосомы и его влиянии на женскую репродуктивную функцию и здоровье потомства, о связи генов и бесплодия, о методах диагностики при раннем истощении резерва яичников.  Всеми этими проблемами мы занимаемся в Центре иммунологии и репродукции.

Синдром ломкой X-хромосомы – наследственное заболевание, при котором нарушена работа гена FMR1. Суть генетического нарушения в увеличении количества повторов сочетания из трех «букв» генетического кода CGG. У здоровых людей таких повторов в X-хромосоме не более 50–60. При синдроме ломкой X-хромосомы – более 200.


Состояние, когда повторов от 60 до 200, называется премутацией. У ее носителя практически нет симптомов, но повышен риск возникновения полноценной мутации у потомства. Другие названия патологии – синдром фрагильной хромосомы X и синдром Мартина-Белл.

Мутация в гене FMR1 – одна из самых распространенных вместе с синдромом Дауна причин наследственного интеллектуального нарушения. Но этот генетический дефект привлекает и пристальное внимание врачей-репродуктологов, потому что он приводит к преждевременному истощению овариального резерва и может передаваться ребенку.

Распространенность синдрома ломкой X-хромосомы встречается у одного из 4000 мужчин и одной из 8000 женщин. Такое различие связано с тем, что у женщин две X-хромосомы. Если в одной возникает дефект, вторая может его компенсировать. У мужчин только одна X-хромосома. Поэтому, если им достается мутация FMR1, она проявляется в полную силу.

Премутация встречается очень часто: у каждой из 250 женщин в одной из X-хромосом имеется более 50 повторов CGG.

Почему возникают симптомы?

При экстремальном увеличении количества копий последовательности CGG происходит метилирование промотора – участка ДНК, который активирует экспрессию т.е.преобразование генетического кода в структуру белка гена FMR1. В итоге ген не работает. В организме он отвечает за формирование связей в нервной системе и некоторые другие важные процессы. В итоге возникают нарушения, которые и проявляются характерными симптомами.

Симптомы синдрома Мартина-Белл

Несмотря на то, что премутация у женщин зачастую не проявляется какими-либо симптомами, она нарушает репродуктивную функцию и может привести к проблемам со здоровьем у потомства.

• Во- первых, первичная недостаточность яичников.
  

У женщин с дефектным геном FMR1 рано происходит истощение овариального резерва, и менопауза наступает до 40 лет. Поэтому при преждевременной менопаузе врач может порекомендовать пройти генетический анализ. По статистике, в 5% случаев раннее истощение овариального резерва становится следствием синдрома ломкой X-хромосомы.
Недостаточность яичников возникает примерно у 25% носительниц премутации.

• Во-вторых, передача дефектного гена потомству.
  

Если у женщины премутация, ее детям может достаться полноценная мутация, когда число повторов CGG увеличено более 200. При этом у девочки симптомы возникнут с вероятностью 30–50%, а у мальчика почти гарантированно. Мужчина со 100% вероятностью передаст ломкую X-хромосому всем дочерям, но ни одному из сыновей , потому что дочь в любом случае получит одну X-хромосому от отца, а сын – всего одну только от матери.

• Существуют и другие симптомы. В первую очередь синдром ломкой X-хромосомы грозит потомству нарушением интеллекта.
  

Развивается умственная отсталость легкой или средней степени тяжести. У некоторых детей возникают симптомы аутизма: они много раз повторяют одни и те же слова, фразы, действия, не входят в зрительный контакт во время общения, избегают социума.

• Синдром фрагильной хромосомы X может привести к тремору/атаксии, ассоциированному с ломкой X-хромосомой .
  

Чаще всего патология поражает мужчин и встречается примерно у трети носителей премутации. Симптомы этого состояния: тремор , мозжечковая атаксия, то есть нарушение чувства равновесия, паркинсонизм, деменция .

Обычно первые признаки появляются после 50 лет, до этого возраста человек чувствует себя абсолютно здоровым.

• Другие возможные проявления синдрома Мартина-Белл.
  

Характерные черты лица: выступающий лоб и подбородок, большие уши. Высокое сводчатое нёбо. Чрезмерная подвижность суставов. Пролапс митрального клапана и другие проблемы с сердцем.

Сразу после рождения установить диагноз невозможно. Симптомы ломкой X-хромосомы могут появиться только после того, как ребенку исполнится год.

• Диагностика синдрома  ломкой Х-хромосомы
  

Раньше это состояние выявляли с помощью цитогенетических исследований. У человека получали образец клеток, вводили в них фолиевую кислоту, и после этого становилось видно, что в X-хромосоме есть как бы разрыв. Один участок «отшнуровывается». На самом деле хромосома цела, просто такой эффект создается из-за мутации. В настоящее время от цитогенетического анализа отказались, так как он недостаточно точен.

Кстати, раньше синдром Мартина-Белл считался хромосомным заболеванием, как и синдром Дауна. Эта группа патологий связана с нарушением структуры и количества хромосом. В настоящее время известно, что это генная болезнь, то есть нарушение происходит на уровне одного определенного гена.

Современный метод диагностики ломкой хромосомы X – полимеразная цепная реакция , когда с помощью фермента получают много копий ДНК, и конечные продукты выявляют методом капиллярного электрофореза. Это позволяет точно определить мутантный ген и его размер до 200 повторов CGG.

Кому показан анализ на ломкую х-хромосому?

Женщине стоит пройти этот анализ в следующих случаях:

• При ранней до 40 лет менопаузе.
  
• При нарушении репродуктивной функции, в сочетании с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона ,пониженном антимюллеровом гормоне , урежении ,то есть более 35 дней в цикле и укорочении - менее 3 дней менструации.
  
• Если у родственников диагностирован синдром ломкой X-хромосомы.
  

Во многих странах сейчас исследование на мутацию гена FMR1 у плода включено в обязательную программу скрининга во время беременности. Нарушение намного проще выявить у будущей мамы, чем у ребенка, особенно если у женщины имеется премутация, а ребенку досталась полноценная мутация.

ПЦР хуже выявляет дефекты в гене FMR1, если число копий CGG более 200, можно получить ложноотрицательный результат.

Что делать, если анализ обнаружил это нарушение?

Положительный результат анализа на ломкую Х-хромосому

Если у будущей мамы еще до беременности диагностирована премутация или мутация, это дает шанс не допустить передачи заболевания потомству. В ходе ЭКО врачи могут отобрать эмбрионы с нормальной X-хромосомой.

Если из-за синдрома ломкой X-хромосомы у женщины происходит преждевременное истощение овариального резерва, также может помочь ЭКО. Это состояние обязательно учитывается в ходе процедуры, потому что такие женщины хуже реагируют на гормональную стимуляцию яичников.

Такой анализ можно сделать в Лаборатории ЦИР. Мы проводим все доступные лабораторные исследования, которые помогают разобраться в нарушении репродуктивной функции, оценить риски для потомства, вероятность развития тех или иных осложнений во время беременности.

Если у Вас есть вопросы по теме видео, пишите их в комментариях или приходите на консультацию. Часто доступна онлайн-поддержка, о которой Вы можете узнать по ссылке на нашем сайте.