Я хотел бы почтить память нашего великого учителя, родоначальника направления тромбоэластографии, автора и самого названия «тромбоэластография» – профессора Хеллмута Хартерта (Hellmut Hartert) Он родился в 1918 году, умер в 1993 году. Многие из тех, кто слушает, по крайней мере, люди моего поколения, являются современниками Хеллмута Хартерта. Именно он был родоначальником тромбоэластографии в мире.
Это человек со сложной, где-то очень яркой судьбой. Он поступил на медицинский факультет университета в 1939 году. Проучился около года, но был мобилизован и ушел на фронт. Вскоре после этого он был очень тяжело ранен. Его практически «вытаскивали с того света». После этого он был полностью освобожден от военной службы. Поэтому учился во время войны в нескольких крупных университетах. То есть это был и Карлов университет в Праге, и несколько университетов на территории самой Германии.
Врачом он стал в 1944 году. Шел большой поток раненых, большой поток травм. Поэтому не случайно было много исследований, посвященных проблемам свертывания крови, проблемам снижения кровопотери.
В 1948 году вышла эпохальная статья профессора Хеллмута Хартерта, которая называлась «Изучение свертываемости крови с помощью метода тромбоэластографии. Новый метод исследования». Статью он посвятил своему учителю. Здесь есть посвящение «Господину профессору Зибику в честь его 65-летия».
Это действительно был новый метод исследования. Статья читается просто «на одном дыхании» и сейчас. Очень интересная, очень глубокая статья. В ней есть очень многие вещи, которые делают метод тромбоэластографии актуальным и сейчас.
Вот она – типичная кривая тромбоэластограмма. И наши пациентки получают не какую-то усеченную тромбоэластограмму из трех дополнительных пунктов внутри анализа на гемостаз, а нормальную, полноценную тромбоэластограмму с графиком, с основными показателями, которые там излагаются.
Посмотрите, пожалуйста. По сути своей тромбоэластограмма является кимограммой. Безусловно, эта статья является плодом достаточно серьезной и долгой работы.
Суть исследования
Исследование на тромбоэластограмму заключается в том, что запускается процесс свертывания крови. То есть берется нативная кровь, помещается в кювету, которая совершает колебательные движения. В экспериментах доктора Хеллмута Хартерта это было именно так. Иголочка, висящая на пружинке, опускается в эту кровь. Поскольку начинается процесс свертывания крови, образуются нити фибрина, которые начинают отклонять эту иголочку. За счет того, что нити фибрина обладают определенной эластичностью, то этот тромб, формирующийся и постепенно стягивающийся, начинает отклонять эту иголку от срединного состояния. После некого латентного периода, когда иголка не движется, начинается расхождение двух кривых кимограммы.
Вот здесь фактически кимограмма. И как бы контур этой кимограммы и образует то, что на настоящий момент называется тромбоэластограмма. Ту кривую, которую вы получаете из прибора, когда вам делается полноценная большая тромбоэластограмма, полностью соответствует вот той кривой, которая была изображена Хеллмутом Хартертом в его первой работе в 1948 году.
Интересно, что это время R – это латентное время. Оно было так названо еще в самой первой работе Хеллмута Хартерта. Так оно и сейчас называется. То есть reaktionszeit или reaction time, или время реакции – буква R, называется по имени реакции.
Что мы видим дальше? После того, как начинается активное тромбообразование, формируется тромб. В начале нити фибрина, а затем образующийся тромб, обладающие эластичностью. Возникает отклонение между иголкой, опущенной в кровь, и стенкой кюветы. И это отклонение всё увеличивается и увеличивается, и увеличивается. И, в конце концов, достигает максимума, который здесь обозначен E(A). По современной терминологии это называется «максимальная амплитуда». Обозначается внутри анализа максимальная амплитуда «MA».
И после времени R, мы всегда смотрим (это уже дальнейшее развитие методики тромбоэластограммы) такое время, к моменту которого ширина разброса расхождения двух этих кривых составляет 2 см. Это время, когда идет активное увеличение оттягивания иглы кимографа в сторону стенок кюветы. И это время, когда амплитуда колебаний кривой составляет ровно 20 мм, обозначили временем K.
Что такое К? Это не какие-то случайные условные единицы или какие-то условные термины, которые случайным образом обозначены буквами латинского алфавита. Это время, которое было названо от слова «кинетика», то есть фактически мы имеем: время R – реакция, когда уже активно начинается свертывание крови, то есть, когда начинает образовываться сгусток; время K – когда идет очень активное расширение, расхождение кривых гемограммы. И вот когда расширение кривых кимограммы достигает 20 мм, это будет называться временем K.
На этом же графике мы видим, что к какому-то моменту времени расхождение этих кривых достигает максимума, и это время называется «максимальная амплитуда».
После достижения максимальной амплитуды эти линии начинают сужаться. И если идет достаточно выраженный гиперфибринолиз, то они могут даже сойтись в одну точку. Потому что параллельно с образованием тромба, идет процесс растворение этого тромба за счет того, что включается система фибринолиза. Поэтому после достижения максимальной амплитуды разброс отклонений этой иглы кимографа постепенно уменьшается. Это связано с тем, что идет растворение тромба и идет лизис, идет процесс тромболизиса. Это тоже очень важный момент, потому что патологическое значение имеют как факторы, связанные с лизисом, так и факторы, связанные с избыточным тромбообразованием.
Такие общие характеристики того, что происходит во время проведения тромбоэластограммы.
Есть много вариантов тромбоэластограммы, но наиболее распространенный вариант – когда мы используем цельную кровь. То есть кровь, которая содержит тромбоциты, лейкоциты, эритроциты без какого-либо сепарирования элементов. То есть, когда мы получаем тромбоэластограмму, мы видим, как ведет себя тромб в условиях, приближенных к условиям в организме.
Поэтому не случайно, я начал нашу сегодняшнюю беседу с того, чтобы рассказать немного (это только малая толика того, что я мог бы рассказать) о профессоре Хеллмуте Хартерте. Он впоследствии стал профессором ведущих немецких университетов. Одно из его высказываний стоит того, чтобы его напомнить: «Тромбоэластография начинается тогда, когда основные тесты, которые ставят анализ по конечной точке, только закладывают фундамент будущего здания». Это очень точное определение. Потому что, когда мы просто смотрим показания гемостазиограммы, какие-то отдельные компоненты АЧТВ, МНО, протромбиновое время и другие показатели, мы просто видим в какой-то конкретный момент времени определенное соотношение между различными показателями.
И очень часто важная измененная концентрация различных факторов, которые могут существенно влиять на свертывание крови внутри организма, оказывает очень малое влияние на эти показатели, которые мы считаем основными: МНО, активированное частичное тромбопластиновое время. Все эти факторы могут быть просто не видны. Мы просто можем спокойно пропустить те факторы, которые могут быть непонятны для нас. Мы делаем агрегацию тромбоцитов – мы смотрим только тромбоциты. Мы смотрим плазменное звено – мы смотрим только плазменное звено.
Поэтому несколько последних лет, я бы сказал даже, наверное, 20 лет идет огромное повышение интереса к так называемым глобальным тестам.
Программа Центра иммунологии и репродукции по тромбоэластографии, безусловно, выходит на абсолютно новый уровень. Я уверяю вас, что те подходы к тромбоэластографии, которые уже сейчас мы начали применять на практике, включив это в систему обследования наших пациенток, фактически не имеют аналогов в России. Многие вещи, которые для нас очень значимы, просто игнорируются и не попадают в заключения. И это очень плохо.
Этапы развития тромбоэластографии
Итак, этапы тромбоэластографии. Интерес был в 40-50е годы. Были публикации, выходили даже монографии по тромбоэластографии. Графики эти получили достаточное усовершенствование. Были описаны все основные компоненты, которые идут и участвуют в анализе на тромбоэластографию. Но, в общем-то, как-то всё это постепенно угасло. Понятно почему: 60-е годы это был бум. Вторая половина 50-х и первая половина 60-х годов – это открытие факторов свертывания крови. Они открывались один за другим. Были исследователи, которые открывали сразу по 2-3 фактора, которые потом нумеровались.
В итоге победила так называемая римская система обозначения факторов свертывания крови, существующая и поныне. Поэтому понятно, что когда ты вдруг в процессе, который происходит, видишь, как у тебя образуется этот тромб, начинаешь вдруг понимать: какие компоненты, как это запускается, как работают тромбоциты, как работают эти системы каскадов. Это огромный пласт! Вдруг мы узнали, что есть факторы крови, которые могут быть или избыточны, или недостаточны, или работать как-то неправильно.
Мы должны были изучить биологический механизм действия, их белковую структуру, их гены, их регуляцию. Поэтому понятно, почему в 60-е годы интерес к такому, казалось бы, простому тесту резко уменьшился.
Всплеск появился в конце 60-х годов. Потому что в конце 60-х годов активно начала разрабатываться тема применения гепарина при лечении и профилактике целого ряда заболеваний. То есть эта тема гепаринов, которая вышла на первый план интересов среди специалистов, которые занимались проблемами гемостаза, она действительно была очень интересной. Были страшные жаркие схватки: когда можно назначать гепарин, когда нельзя его назначать? Можно ли назначать его профилактически? В каких дозировках мы будем его назначать?
И здесь, конечно, для контроля гепаринотерапии, при исследовании различных показателей, связанных уже именно с клиническим применением гепаринотерапии, с изучением показаний к гепаринотерапии, резко пошел огромный интерес.
И эстафету во многом приняли французские исследователи, потому что в Париже начала формироваться своя школа, связанная с гемостазом. Это был достаточно хороший, интересный период.
А дальше интерес опять угас. Почему угас? Да вроде бы, как тогда казалось, всё поняли про гепарин. Препараты гепарина стали применяться, молекулярные механизмы были изучены. А если мы понимаем молекулярные механизмы, зачем нам нужна какая-то «грубятина топорная» вроде тромбоэластограммы? Лучше расшифруем, разложим всё по кусочкам и правильным образом наметим по каким-то другим показателям, которые мы можем делать на молекулярном уровне, потом на генетическом уровне... Поэтому интерес постепенно стал угасать.
А потом, когда уже начались 80-е и особенно 90-е годы, процесс отношения к тромбоэластограмме резко изменился, потому что грозно замаячил признак ДВС-синдрома. Призрак синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, который как массивное кровотечение наблюдали достаточно давно, но не как проблему, связанную именно с грубыми и катастрофическими проявлениями, происходящими в организме человека при всех этих вещах. ДВС-синдром в манифестной форме может приводить к тому, что развивается тяжелейшее кровотечение. Кровь фактически перестает свертываться. Если брать акушерские кровотечения, пропитывает полностью матку.
Когда я учился, у нас был учебник Бодяжиной «Акушерство». Там была единственная цветная вкладка – это так называемая матка Кувелера. Это удаленный препарат матки женщины, погибшей от тяжелейшего акушерского кровотечения, связанного с ДВС-синдромом. Так случилось, что с ДВС-синдрома началось мое знакомство с акушерством.
Когда у нас было акушерство, я проходил первый цикл нашего акушерства, Николай Михайлович Побединский - тогда наш заведующий кафедрой - вышел на работу после тяжелой болезни, после тяжелейшей автомобильной аварии, и первое, что он сделал, это организовал научную студенческую конференцию, связанную с проблемами гемостаза. И я готовил тогда материал по ДВС-синдрому. Это был 1982 год. После того, как я сделал этот доклад, мне поставили «5+» по акушерству в зачетку. Таким образом, ДВС-синдром был для меня «пропуском» в нашу специальность, тогда еще, в начале 80-х годов, когда я учился еще на четвертом курсе.
Акушеры поняли значение изучения свертываемости крови для тяжелых акушерских кровотечений; хирурги поняли значимость свертывания крови при различных состояниях, опасных целым рядом различных осложнений; невропатологи поняли значение этого всего; хирурги-трансплантологи очень интенсивно изучали изменения свертываемости крови, потому что начались операции по пересадке печени. А свертываемость крови при пересадке печени должна жестко находиться в очень узких рамках. Если ты выходишь из этих рамок, тогда ты получаешь тяжелейшую проблему – пациент может просто не пережить операцию.
Поэтому, безусловно, когда возникает какая-то серьезная проблема, вот тут глобальные тесты, не смотря на все достижения молекулярной медицины и молекулярной диагностики, становятся значимыми, очень важными и очень серьезными.
Безусловно, в СССР, а потом уже в РФ в 90-е годы тромбоэластография стала базовым исследованием, которое стали использовать для диагностики всех этих проблем, связанных с акушерскими кровотечениями, с осложнениями беременности на больших сроках, с осложнениями послеродового периода
В 90-е годы, в начале 2000-х годов встал вопрос о том, что не только на больших сроках имеет значение изучение показателей гемостаза. Напомню, что в 1985 году Грем Р.В. Хьюз открыл так называемый антифосфолипидный синдром, который первое время так и назывался – синдром Хьюза. В 1995 году мы отмечали десятилетие открытия синдрома Хьюза, чему была посвящена специальная конференция, которая проводилась в институте ревматологии. Этим синдромом Хьюза мы начинали заниматься.
А синдром Хьюза - антифосфолипидный синдром – это нарушение гемостаза. И конечно, безусловно, огромную роль в этом сыграл наш великий, я считаю, основатель иммунологии репродукции - профессор Алан Бир (Alan E. Beer), который начал активно использовать терапию препаратами гепарина и низкодозированного аспирина для лечения невынашивания беременности на малых сроках и профилактики осложнений на больших сроках.
Если бы не Алан Бир, если бы мы не адаптировали тогда, в середине 90-х годов, методики Чикагской школы в те исследования и в те методы лечения, которые проводил Центр иммунологии и репродукции - многих детей просто бы не было на свете! Потому что эти беременности мы 100% потеряли бы. Но использование элементов терапии, которая направлена на изменение гемостаза, в лечении приводила к тому, что мы значительно улучшали прогноз.
И тогда здесь произошла такая как бы «механическая» привязка гемостаза к проблемам беременности малого срока. Это стало модной темой, тем более, что начались проблемы ЭКО, неудачи ЭКО. Появились медицинские центры, которые этим целиком занимаются, этот «кусок» медицинского рынка достаточно значимый. Я не люблю это слово. Но так некоторые воспринимали это. Стали говорить, что все проблемы связаны с гемостазом, поэтому давайте будем смотреть. Вот та скрининговая тромбоэластограмма, которая играла колоссальную роль в диагностике риска, в диагностике состояния свертывания крови при тяжелых акушерских осложнениях, которые касались в основном акушерских стационаров, осложнения родов и послеродового периода, начали искусственно привязывать к беременности малого срока.
И мы увидели все вот эти обозначения в бланках: «Ч+К, МА и ТП», которые абсолютно никто не мог прочитать, потому что это выглядело как «абракадабра». Там были какие-то цифры, какие-то кодовые значения примерных норм. Иногда там нормы были для триместровых беременностей. И врачи «проскальзывали» взглядом, смотрели на запись заключения: «хронометрическая изокоагуляция», «структурная гиперкоагуляция». Либо звучало всё это как-то наоборот. Всё это было непонятно, все это растворялось в основных вещах, которые касались уровня различных факторов, генов, которые были связаны с гемостазами, изучение различных тромбофилических состояний, которые давали нам действительно большие реальные факторы риска. И эта тромбоэластограмма как исследование, которое казалось нам малоинформативным, малозначимым, особенно в такой лаконичной форме представления, начала уходить куда-то на задний план. В общем, к ней стали даже относиться достаточно скептически: мало ли, какая-то там архаика, в 40-е годы что-то там было придумано, в 80-90е годы делали только из-за того, что не было других методов исследования.
Но уже с начала 2010-х годов, если брать международную медицину, Западную медицину, к тестам, связанным с тромбоэластографией, опять возник огромный интерес. Вдруг эти тесты были осознаны как тесты, которые исключительно важны для диагностики целого ряда состояний, которые очень тяжело прогнозируются, очень тяжело понимаются, если мы начинаем «раскладывать» нашу пациентку на все факторы, на все эти составляющие, которые могут не улавливать какие-то процессы. Поэтому именно интерес к глобальным тестам резко возрос в конце нулевых, но особенно в начале десятых годов.
В 2010 году по инициативе одной из американских исследовательниц, одной из специалистов по гемостазу и по коагулологии в Соединенных Штатах Америки, была создана рабочая группа, которая называлась «Группа TEG - ROTEM», по названию двух основных производителей, связанных с производством оборудования для гемостаза. Была образована международная рабочая группа. Эта международная рабочая группа, в которой были представители Северо – Американских клиник, то есть Канады и США, несколько клиник.
Были несколько клиник из Европы, в том числе датчане, о которых я часто вам говорю. Так получилось, что та же самая группа, которая изучала вот эти вещи, и мы с вами говорили об этом. Это связано со вторичным гемостазом. Это Генриетта Нильсен, она же участвовала в этой международной рабочей группе по стандартизации всех этих глобальных тестов, которые используются не только в акушерстве и гинекологии. В частности, эта группа занималась, безусловно, всеми акушерскими вещами со стандартизацией тромбоэластографических методов исследований, которые используются в настоящее время и у нас, и в Европе, и в Соединенных Штатах Америки. И пара израильских клиник там еще было. То есть получилась такая достаточно мощная группа заинтересованных лиц.
Я просто не знаю, в каком состоянии сейчас находится эта конкретная группа, которая была создана тогда. В начале десятых годов, где-то года до 2016-го, шли довольно интересные обобщающие публикации, которые шли именно под эгидой этой международной рабочей группы TEG –ROTEM. Но сейчас я её не вижу, возможно, что она перестала существовать. Возможно, что она существует. Но, тем не менее, где-то года до 2016 она была ознаменована именно огромным количеством вещей, связанных с изучением этого глобального гемостаза.
Тромбоэластограмма при невынашивании беременности
Почему об этом говорю я, как представитель и руководитель Центра иммунологии и репродукции? Какой наш интерес, какая наша такая «шкурная» заинтересованность в том, чтобы делать эти тесты? И почему мы делаем эти тесты? И почему мы стараемся делать эти тесты на более высоком, качественно новом уровне по сравнению с тем, что делалось до этого?
Потому что оказалось, что когда мы распутываем эти сложные ситуации, связанные с невынашиванием беременности, с риском осложнений на больших сроках, с тяжелейшими проблемами, бывшими ранее, такими как тяжелая преэклампсия в анамнезе при предыдущих беременностях, антенатальная смерть плода, нам необходимо понять, что же на самом деле происходит внутри гемостаза пациентки. Адекватна ли наша терапия аспирином? Адекватна ли комбинация «аспирин + гепарин»? Что нужно добавлять, что нужно убирать, как правильно вести эту пациентку? И вот тут глобальные тесты, безусловно, выходят на первый план.
Сейчас мы посмотрим, как это все выглядит на практике. Очень тяжело поддается стандартизации, потому что есть множество вариантов этих тестов, наблюдаются разные контингенты в разных клиниках. И самое главное, что очень тяжело вывести какие-то общие тенденции, которые идут внутри гетерогенной группы пациентов. У каждого человека есть отпечаток пальцев, как есть какие-то генетические особенности, которые наделяют человека определенными индивидуальными особенностями, различными биохимическими особенностями. Так же есть особые, абсолютно уникальные особенности гемостаза буквально у каждого человека.
Безусловно, существуют какие-то вещи, по которым мы можем явно видеть проблему, и эту проблему так или иначе решать.
Но эта перекрывающаяся норма у гетерогенной группы пациентов в какой-то степени затрудняет именно эту стандартизацию. Особенно при беременности, особенно на сроках беременности. Это бывает очень тяжело, поэтому просто по тромбоэластограмме, без привлечения дополнительных методов исследований, таких как стандартные коагулографические, коагулометрические исследования (гемостазиограмма), генетических анализов, связанных с полиморфизмами, подключения данных анамнеза, ультразвуковой диагностики и так далее - это всё повисало бы в воздухе. Но когда мы всё это вкладываем в контекст, все получается очень здорово.
Если мы получаем достаточно высокую гетерогенность внутри популяции, когда речь идет о динамическом исследовании внутри крови одного и того же пациента или нашей беременной пациентки на разных сроках беременности, здесь все начинает «играть» совершенно по другому. Если мы смотрим серийные тромбоэластограммы у конкретной женщины, имеющей какие-то риски осложнений, которой назначается лечение, когда мы должны контролировать лечение, когда мы смотрим, как идет развитие беременности на разных сроках, здесь совершенно по-другому начинают играть все эти показатели.
