Привычное невынашивание – непривычный исход. Время переписать сценарий.

Акушер-гинеколог, гемостазиолог ЦИР Марина Сергеевна Фёдорова рассказывает историю пациентки с привычным невынашиванием беременности, завершившуюся рождением малыша.

Начало истории

В феврале 2023 г на прием  обратилась пациентка О. 35 лет с проблемой привычного невынашивания беременности в первом триместре.    Последняя беременность прервалась месяцем ранее на сроке 5-6 недель, закончившись неполным самопроизвольным выкидышем, проведением вакуум-аспирации. В анамнезе 5 беременностей по одному сценарию: остановка развития, полный/неполный выкидыш (с 2018 по 2022 год), одна внематочная беременность с удаление маточной трубы справа (в 2020 г.). Цитогенетическое исследование материала абортуса проводилось дважды, без выявления нарушений.  

До ЦИР

По ранее проведенному обследованию у пациентки был выставлен диагноз наследственной тромбофилии на основании наличия гетерозиготного полиморфизма в гене F2 Thr165Met (прим. Ассоциация с тромбофилией не доказана! Только связь полиморфизма с возникновением других заболеваний). С этапа планирования пациентке были рекомендованы низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах, метилпреднизолон, в последнюю беременность использовался низкодозный аспирин с наступления беременности и сулодексид с планирования. Также  исследованы кариотипы обоих супругов, не выявившие нарушение генома. По полиморфизмам генов гемостаза выявлена гетерозиготная мутация SERPINE-1;  F2 20210 и F5 (Лейденская мутация) - без особенностей; гены рецепторов тромбоцитов (ITGA2, ITGB3) без особенностей.

Обратил на себя внимание пограничный уровень антител к аннексину V IgG (титр 4,8 Ед/мл при норме <5 Ед/мл).

Обследование в ЦИР

В последнем эфире Игорь Иванович подробно рассказывал о важности полноценного и своевременного обследования, чтобы не терять самое драгоценное, что есть в репродукции – время. Здесь с момента начала планирования прошло уже несколько лет.

На данном этапе пациентке было рекомендовано проведение дообследования, с которым не стоило тянуть.

По данным иммунограммы выявлены высокие цифры Т-хелперов и в низкой зоне нормы концентрации Т-киллеров, высокий ИРИ (иммунорегуляторный индекс).  Данная конфигурация иммунной системы потенциально опасна по срыву иммунорегуляции в сторону развития аутоиммунных состояний. Это может проявиться только во время беременности и очень незначительным изменением в анализах, такая вот особенность акушерских аутоиммунных состояний. Значит, надо уделить этому особое внимание. Рекомендовано дообследование по аутоиммунным факторам (иммуноблот на антинуклеарные антитела,  АНФ на Heр-2). Методом иммуноблот выявлены положительные антинуклеарные антитела к гистонам в значительном титре.

По результатам расширенного анализа выявлено незначительное повышение аутоантител  IgG  к аннексину V  (титр 5,02 Ед/мл при норме <5 Ед/мл, антитела к бета-2-гликопротеину IgM по верхней границе нормы до 15,22  Ед/мл при норме <20 Ед/мл).

Учитывая отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям у родственников первой линии, пациентке была дана рекомендация о проведении генетического  анализа, по результатам которого выявлены неблагоприятные сочетания генов, ассоциированных с нарушением вазодилатации (расслабления сосудов).

Обследование супруга пациентки отклонений от нормы не выявило.

Планируем беременность! И она наступает сразу!

Учитывая полученные данные по результатам дообследования,  были даны рекомендации по терапии, которую необходимо было начать с этапа планирования. В нее входил прием витаминов, низкодозного аспирина, гидроксихлорохина, дипиридамола.  Пациентка с супругом улетели в отпуск, а по возращении – задержка менструации и положительный ХГЧ. На этом этапе немного поддались панике, так как от начала приема препаратов прошел совсем непродолжительный период. Действовать начали оперативно. Пациентка сразу сдала блок анализов. По результатам  гемостазиограммы, тромбоэластограммы отмечалась гиперкоагуляция с ранних сроков беременности, в схему терапии добавлена профилактическая доза НМГ.  Рекомендован курс иммуноглобулинотерапии. Но, к сожалению,  данная рекомендация выполнена не была ввиду финансовых  трудностей.  

Мы прошли привычные сроки прерывания беременности!

Беременность прогрессировала. В 8 недель пациентка встала на учет.

АФС

Гидроксихлорохин, который мы добавили в терапию, указан в рекомендациях как важнейший препарат при рефрактерном (устойчивом к лечению) АФС. А это очень частая проблема, при которой аспирин и гепарин просто неэффективны! Нельзя не отметить важность назначения аспирина в низких дозах при АФС. При антифосфолипидном синдроме вырабатываются  всеми уже известные антифосфолипидные антитела. Антитела реагируют с децидуальными клетками и запускают воспалительный ответ. Они же тормозят перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные, могут индуцировать тромбоз в плаценте. Малые дозы аспирина при антифосфолипидном синдроме способствуют нормализации соотношения тромбоксан / простациклин с увеличением выработки простациклина сосудистой стенкой. Благодаря этому улучшается микроциркуляция, снижается агрегация тромбоцитов.  Что касается назначения низкомолекулярных гепаринов при АФС, то тема в настоящее время  поддается активным обсуждениям. Есть исследования, показывающие, что при   аутоиммунных состояниях назначение гепаринов может усиливать вредное действие тех аутоиммунных факторов, которые могут мешать нормальному функционированию эндотелия, следовательно, ухудшать течение АФС. Поэтому, назначение препаратов данной группы решается в индивидуальном порядке, на основании данных гемостазиограммы.  

Повышенный риск нарушений плацентарной функции

На первом скрининге выявлен  повышенный риск нарушений плацентарной функции, задержки роста плода до 34 недель и низкий МоМ по плацентарному  фактору роста (PIGF), высокий пульсационный индекс в правой маточной артерии. При этом  показатели РАРР-А по нижней границе нормы – 0,616 МоМ. На данном этапе терапия была скорректирована,  скорректированы дозы препаратов аспирина на основании данных гемостазиограммы, ТЭГ.  

Следует отметить, что до сих пор во многих медицинских учреждениях  биохимический скрининг включает в себя оценку только двух маркёров – ассоциированного с беременностью протеина А (PAPP-A) и свободной субъединицы бета-ХГЧ (св. бета-ХГЧ), что не позволяет с высокой точностью выявить группу беременных с высоким риском плацентарных нарушений. В данном случае, если бы сдан был только двойной тест (ХГЧ и РАРР-А) риски бы пришли невысокие, следовательно, могло быть потрачено драгоценное время и упущены сроки для коррекции терапии.

Плацента клиник

Мы были спокойны: с самого начала беременности была назначена вся необходимая для поддержания плацентарной функции терапия.

Любая беременность высокого риска ведётся по принципу Плацента клиник – это углубленный и тщательный контроль за плацентарной функцией на протяжении всей беременности.  

С 17 недель гестации  выполнялся контроль фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотоков при помощи допплерометрии, проводилась оценка пульсационного индекса маточных артерий и артерий пуповины плода. В 20 недель проведён II ультразвуковой скрининг: данных за врожденные пороки и хромосомные аномалии плода не выявил. Размеры малыша соответствовали сроку гестации.  Контролировали состояние плода и кровотоков с интервалом раз в 4 недели.

С 20 недель выполнялся биохимический скрининг плацентарных нарушений: ежемесячный контроль соотношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста (sFlt-1/PlGF). Контроль биохимических показателей, общего анализа мочи на отсутствие протеинурии, ежедневный контроль артериального давления.  В сроке 28 недель доза НМГ увеличена под контролем показателей гемостазиограммы. По УЗИ в 30 недель размеры плода в пределах гестационной нормы, данных за ЗРП нет. Кровотоки в норме. Рекомендовано проведение кардиотокографии каждые 7 дней, допплерометрия раз в две недели.

На сроке 36 недель по КТГ начальные признаки гипоксии плода, по допплерометрии -  нарушение кровотока 2Б степени. Пациентка госпитализирована в  стационар, через 5 дней выписана в удовлетворительном состоянии. КТГ продолжили контролировать каждые 2-3 дня,  без эпизодов ухудшения состояния плода.

Мальчик родился!

В 39 недель проведено плановое кесарево сечение, родился прекрасный здоровый мальчик весом 2960, длиной 49 см, по Апгар 8/9 баллов.

Мы переписали сценарий

Данный кейс является ярким примером того, что даже незначительные на первый взгляд отклонения от нормы могут привести к значимому исходу. Даже если невынашивание становится привычным  в вашей жизни, никогда нельзя опускать руки, не поддаваться отчаянию и мыслям «почему у других получается выносить и родить, а у меня нет?».  Врачи ЦИР  помогут разобрать по полочкам весь предыдущий тернистый путь. Иногда нужно сделать паузу, чтобы проанализировать все ранее пройденное обследование, часто – необъятное, помогут найти недостающие фрагменты, чтобы назначить нужную терапию и  получить непривычный результат.