Вопрос от Татьяны: «С какой недели нужно начинать колоть Клексан для профилактики плацентарной недостаточности? В анамнезе 2 внутриутробные гибели плода в 30 недель из-за плохих кровотоков, сейчас планируем беременность. Тромбо АСС принимаю, аутоиммунные факторы отсутствуют, мутации только ITGB и PAI-1, гетерозигота. Повышена агрегация тромбоцитов с АДФ, всегда высокий РФМК - 16 при норме до 4, Д-димер в норме.»
Отвечает акушер-гинеколог, иммунолог-аллерголог, к.м.н. Игорь Иванович Гузов.
Декомпенсация плацентарной функции произошла к 30 неделям беременности. В последние недели беременности страдание плода было уже достаточно серьезным. На таких сроках беременности при наличии проблем очень важна ранняя профилактика.
Из вопроса видно соотношение факторов, касающихся риска невынашивания беременности - это гетерозиготный вариант гена рецептора к фибриногену ITGB3 и гетерозиготный вариант гена SERPINE1 (PAI-1.) Случай с геном PAI-1 уже описывался нами.
Разберем необходимость гепарина подробно
В случае наличия такого полиформизма важен не гепарин как таковой, а прием антиагрегантов. В данном случае - аспирин. (О том, какие проблемы решает применение аспирина при беременности подробно описано в нашей статье.)
Стандартной дозировки 100 мг в сутки будет достаточно, чтобы на 100% заблокировать агрегацию тромбоцитов с арахидоновой кислотой в большинстве случаев.
Доза аспирина подбирается до достижения нулевой агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой. Такая агрегации означает полную блокировку циклооксигеназа и отсутствие показаний к дальнейшему повышению дозировки аспирина.
Тромбо АСС решает проблему, вызванную гетерозиготной мутаций по гену ITGB3.
Сам по себе гетерозиготный вариант ITGB3 не вызывает аллоиммунную тромбопению плода в 30 недель беременности.
Иногда при полиморфизмах генов рецепторов тромбоцитов возникает проблема появления антител у матери против тромбоцитов плода, эти же гены являются фактором риска конфликта к антигенам тромбоцитов человека- HPA (human platelet antigens). При таком конфликте снижение уровня тромбоцитов у внутриутробного плода повышает риск внутрижелудочковых кровоизлияний и может приводить к остановке развития беременности.
В ситуации Татьяны мы не видим риска аллоиммунной тромбоцитопении плода, потому что при ней самая частая конфигурация - гомозиготный вариант у матери по гену ITGB3, и, соответственно, гетерозиготный вариант у плода.
По рецепторам тромбоцитов необходимо знать полную конфигурацию генов. Если есть проблема по ITGА2, необходимо знать конфигурацию по гену ITGB3, конфигурации по генам тромбоцитарного пуринергического рецептора, рецепторов гена фактора фон Виллебранда (GP1BА).
Дальше Татьяна пишет о гетерозиготе по гену PAI-1 (SERPINE1). Здесь нужно понимать, на какой спектр из четырех видов полиморфизмов, связанных с гипофибринолизом, был анализ.
Гипофибринолиз (медленное растворение тромба) является очень частой причиной антенатальной смерти плода. Гетерозиготный вариант гена PAI-1 имеет 50% населения планеты. При этом концентрация PAI-1 немногим выше, если бы у Татьяны был вариант 5G/5G. Первостепенно сочетание данной мутации с другими полиморфизмами, например, полиморфизмом гена фактора F13A1, его гетеро- или гомозиготные варианты, является опасным дополнением к гетерозиготному варианту гена PAI-1.
Еще одним опасным вариантом является ген PLAT.
Так же неблагоприятной конструкцией, повышающей риски невынашивания на таких сроках, служит ген фактора 12. (Более детально об этом есть на нашем сайте).
Тем самым, фактор 12, фактор 13 и ген PLAT - три гена по конфигурации генов гипофибринолиза, которые могут давать замедленное растворение тромба. Именно поэтому важна полная конфигурация в анализе.
Если я верно понял, то Татьяна сдавала стандартную конфигурацию генов по тромбофилии. У нее исключена Лейденская мутация, мутация гена протромбина. Но не известно о наличии мутации фактора 11 (гена F11), которая гетеро- или гомозиготная - частая причина антенатальной смерти плода. С моей точки зрения, мутация фактора 11 опаснее мутации гена протромбина или Лейденовской мутации.
Так же важен набор анализов, который входит в состав полиморфизмов генов сосудистого тонуса. Данный комплекс анализов покажет возможное неблагоприятное сочетание генов АСЕ ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена и CYP11B2 (мутация гена альдостеронсинтазы), которые будут давать общее повышение ангиотензина-2 и альдостерона в крови. Этот фактор дополнительно стимулирует повышение уровня PAI-1.
Влиять на ситуацию может и избыточный вес пациентки, так как жировая ткань производит дополнительное количество PAI-1. Еще одним осложняющим фактором будет любая группа крови, кроме первой.
Все эти комбинации факторов могут создавать дополнительные факторы риска, поэтому я рекомендую их проверить.
Агрегация тромбоцитов
Важна не сама по себе агрегация с АДФ, а ее величина на фоне приема аспирина, так как ген ITGB3 повышает риски, связанные с агрегацией.
Если она повышается на фоне приема аспирина, то мы рассматриваем усиление схемы антиагрегантов назначением дополнительно, например, курантила, дипиридамола, препаратов, обладающих сосудорасширяющим действием.
Что касается назначения препаратов гепарина, здесь нужно смотреть состояние гемостаза. При конфигурации как у Татьяны в нашем центре на ранних сроках мы не назначаем гепарин. В дальнейшем это решение принимается в зависимости от результатов анализов.
РФМК
Высокие растворимые комплексы фибрин-мономеров (РФМК). Это низко чувствительный анализ из-за дающих неточные результаты реактивов. Но необходимый анализ, так как он показывает активацию тромбина. При повышении уровня фибрин-мономеров, назначаются препараты гепарина, особенно при таком тяжелом анамнезе. В нашем центре мы назначаем, например, Фрагмин или Клексан, Фраксипарин, или иногда нефракционированный гепарин.
При выборе назначаемого препарата и его дозы важны несколько факторов - насколько велика активация, например, фактора 10, насколько велика активация тромбина, который нужно блокировать. Но именно препараты гепарина будут блокировать этот конечный этап запуска свертывания крови и повышение уровня фибрин-мономеров.
Кроме того, конечно, очень важно помнить и о других факторах, которые могут давать повышение риска антенатальной смерти плода.
Например,полиморфизмы генов цитокинов. Важным является полиморфизм гена TNF (тумор-некротического фактора). Гетерозиготные, но особенно гомозиготные мутации являются фактором повышения риска проблем с плацентарной функцией на всех сроках.
Я считаю верным то, что Татьяна принимает аспирин, но важно отслеживать агрегацию тромбоцитов на фоне приема. Так же считаю необходимым провести дополнительное обследование на выявление факторов риска со стороны генов, которые я перечислил выше.
Примерную схему обследований в случае Татьяны я вижу таковой:
- после наступления беременности важно отслеживать показатели гемостаза, включая показатели железного обмена(о них будет подробнее в обсуждении следующего вопроса, следите за выпусками);
- на 8-й неделе показано УЗИ для оценки показателей эмбриона и сердцебиения плода;
- далее скрининговое исследование в 12 недель беременности: здесь безусловно важно полностью оценить соответствие развития в сравнении с международными стандартами, оценить риски, которые связаны с нарушением плацентарной функции;
- при этом обязательно должно быть определение кровотока в маточных артериях, пульсационный индекс. Не все врачи это делают, так как не все врачи сертифицированы FML на это измерение. Без определения кровотока в маточных артериях в 12 недель невозможно определить положительность процесса плацентации в первом триместре. Врачи нашего центра сертифицированы на данное исследование. Это довольно новый вид исследования, прочитать подробнее о котором можно тут.
- Несомненно, скрининг в 12 недель беременности должен включать плацентарный фактор роста - PLGF. Во многих городах РФ это не включено в стандартный протокол;
- следующий важный этап при таком анамнезе будет в 20 недель беременности. Впервые анализируется очень значимое соотношение показателей sFlt-1/PLGF, показывающее риски, опасные по развитию нарушений плацентарной функции.
Дополнительный контроль должен будет идти во время всей беременности по ключевым точкам, и он должен быть гораздо тщательнее, чем при отсутствии тяжелого анамнеза.
Опыт показывает, что возникновение проблем с плацентарной функцией зачастую связано с поздним обращением пациентки за поддерживающей терапией. Нередко врачи рекомендуют принимать аспирин только после 12-й недели беременности, но при наличии тяжелого анамнеза необходимо начинать профилактику раньше. А иногда врачи или пациентки самостоятельно принимают решение заменить антиагреганты биологически активной пищевой добавкой Vessel Due F, не являющейся лекарственным препаратом и совсем не влияющей на агрегацию тромбоцитов. Это может быть опасно.
Расширенные анализы, дополнительный врачебный контроль и своевременное назначение терапии позволяют снизить риски невынашивания при наличии патологий различного рода.
