Как мы оцениваем овариальный резерв у женщины? Есть ультразвуковое исследование, а что с точки зрения гормональной?
Рассказывает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., главный врач ЦИР.
[Чтобы гормонально оценить овариальный резерв, нам нужно понять механизм процесса.
Мы знаем, что фолликулы, формирующиеся на разных стадиях, окружены определенным количеством делящихся клеток гранулезы. Количество клеток гранулезы будет прямо пропорционально количеству развивающихся фолликулов, и сила сигнала, который идет от клеток гранулезы, будет прямо пропорционально количеству этих клеток.
АМГ
Очень удобным сигналом, идущим со стороны клеток гранулезы, является так называемый антимюллеровский гормон (АМГ).
Когда мы говорим по поводу АМГ, то это показатель, который синтезируется фолликулами на более ранней стадии, чем антральные. То есть фолликул, уже достигнув антральной стадии, прекращает выработку антимюллерова гормона.
Таким образом, измеряя уровень АМГ, мы оцениваем примерное количество клеток гранулезы в организме женщины. Те клетки гранулезы, которые окружают так называемые примордиальные фолликулы, не дают этого сигнала, не участвуют в этом сигнале. А клетки гранулезы, окружающие фолликулы, которые проснулись от спячки и развиваются, и будут посылать этот сигнал - антимюллеров гормон - в организм женщины. Поэтому чем больше фолликулов находится на преантральной стадии, тем выше будет уровень этого сигнала.
Поскольку фолликулы на этой стадии, как мы с вами уже выяснили, не подчиняются каким-то серьезным внешним влияниям, то уровень АМГ будет являться, с одной стороны, функцией возраста женщины. То есть чем старше возраст, тем меньше у нее на данном этапе будет развивающихся, проснувшихся от спячки, фолликулов; тем меньше будет количество клеток гранулезы, и, следовательно, меньше будет уровень АМГ. Поэтому АМГ является довольно хорошим сигналом.
Преимущество АМГ заключается в том, что на него слабо влияет общий гормональный фон организма. Приходит пациентка, сдает анализ. Когда мы оцениваем овариальный резерв, лучше делать всё это в стандартных условиях. Пациентка приходит на 3-й день цикла. Мы у нее берем анализы, смотрим уровень АМГ. С возрастом он снижается, и снижается более резко, если идет преждевременное истощение овариального резерва.
Ингибин Б
Но у нас могут быть и другие сигналы, более тонкие, которые вырабатывают клетки гранулезы. И этим сигналом, вырабатываемым клетками гранулезы, является ингибин B.
Особенностью ингибина B является то, что он начинает выделяться на более поздней стадии, чем антимюллеровский гормон. То есть АМГ практически прекращает выделяться клетками гранулезы, а преантральный и раннеантральный фолликулы начинают и продолжают вырабатывать другой фактор – ингибин B. Таким образом, если мы посмотрим значение АМГ и ингибина B, то ингибин B является показателем более трудным в интерпретации, с одной стороны. Но с другой стороны, ингибин B является более ранним показателем, указывающим на то, что у женщины происходит снижение овариального резерва.
Поэтому его не нужно игнорировать. Мы, как правило, проводим двухэтапное исследование. Во время скринингового исследования, когда нам нужно просто оценить гормональный фон, с которым пришла пациентка, мы, как правило, обязательно включаем АМГ в анализ ранней фазы цикла, то есть в раннюю фолликулярную фазу до выбора доминантного фолликула.
Но, если мы видим по данным обследования, что у нас что-то идет не так, допустим, что доминантный фолликул, функцию которого мы смотрим на 8-9-й день, вырабатывает очень малое количество эстрадиола, чем хотелось бы, что тогда нам нужно «копать в глубину». «Копая в глубину», мы обязательно должны посмотреть на уровень ингибина B. За счет того, что он варьирует в более широком диапазоне и синтезируется уже более крупными фолликулами, ингибин Б дает больший процент флюктуации (если посмотреть и по менструальному циклу, и между менструальными циклами). Тем не менее, это является самым ранним показателем, игнорировать его нельзя.
ФСГ
Какой еще гормональный показатель мы оцениваем при гормональном исследовании? Третьим показателем является фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Фолликулостимулирующий гормон при снижении овариального резерва начинает расти.
Это гормон, обеспечивающий выработку и синтез эстрогенов: превращение тестостерона в эстрадиол внутри формирующегося фолликула. Поэтому самым простым, дешевым способом является оценка фолликулостимулирующего гормона.
Здесь работают достаточно жесткие закономерности. Все женщины, которые прошли через различные репродуктивные проблемы, так или иначе, сдавали фолликулостимулирующий гормон. Им говорят: «Видишь, милая! Куда тебе еще беременеть? У тебя уже цифра (допустим) 20-25!». А закономерность такая. Если брать те исследования, которые были еще в 90-е годы, то есть которые касались связи фертильности с уровнем фолликулостимулирующего гормона, то они показали, что если у женщины в раннюю фолликулярную фазу: на 2-4-й день цикла ФСГ был больше 15, то шансы наступления беременности резко снижены.
Если ФСГ больше 30, то говорят, что беременность у нее практически наступить не может вообще. Это такое снижение овариального резерва, когда показатели приближаются уже к показателям менопаузы, и тогда шансов практически никаких нет. Тогда пациентке говорят: «Все, ваш «поезд ушел». У Вас нет никаких шансов. Только ЭКО с донорской яйцеклеткой». Вот те традиционные установки, которые до сих пор очень часто являются господствующими.
Почему фолликулостимулирующий гормон растет? Он растет из-за того, что падает уровень ингибина. Название ингибина связано с тем, что он ингибирует, блокирует избыток, избыточное выделение ФСГ из гипофиза. Это постепенное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона у женщины при постепенном формировании снижения овариального резерва, снижения запасов яйцеклеток в фолликулах связано с тем, что падает уровень ингибина. А поскольку ингибину, кроме как из клеток гранулезы поздних фолликулов в организме женщины взяться больше неоткуда, то, соответственно, падает уровень ингибина.
В ответ на снижение уровня ингибина гипофиз начинает выбрасывать всё большее количество фолликулостимулирующего гормона, который достигает своего пика в период менопаузы, когда никакого ингибина вообще практически в организме женщины нет.
Эстрадиол
Итак, у нас есть три показателя: АМГ, ингибин B и ФСГ. По ним мы оцениваем овариальный резерв. Есть еще 4-й показатель, который мы также смотрим, особенно когда идут пограничные показатели овариального резерва. Это эстрадиол в раннюю фолликулярную фазу.
Обычно эстрадиол в раннюю фолликулярную фазу должен быть очень низким. Он должен быть на низшей границе нормы. Условные границы где-то 50 – 60 пг/мл. Если эстрадиол выше в раннюю фолликулярную фазу, чем эта величина, то это настораживает. Это говорит о том, что не преантральные фолликулы участвуют во всем этом деле, а другие структуры яичников. В частности, интерстициальные клетки за счет этих огромных уровней ФСГ начинают вырабатывать эстрадиол. В итоге запускается цепочка, приводящая к тому, что повышается уровень эстрадиола в раннюю фолликулярную фазу. И это всегда мы расцениваем как неблагоприятный признак.
Вот почему мы назначаем эстрадиол в раннюю фолликулярную фазу. И вот почему мы так огорчаемся, когда мы обращаем внимание на то, что всё, казалось бы, более или менее хорошо, но при этом эстрадиол в раннюю фолликулярную фазу растет. Это говорит о том, что резерв яичника снижен.
EFORT-тест
И хотел бы обратить внимание еще на то, что существует очень хорошее исследование, о котором врачи иногда забывают или смотрят на него скептически. Это так называемый EFORT-тест (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test).
Смысл его заключается в следующем.Пациентка приходит на 3-й день цикла, и мы берем у нее АМГ, ингибин B и ФСГ. И набор тех показателей, которые мы смотрим обычно в раннюю фолликулярную фазу. После того, как мы взяли у пациентки кровь для этого гормонального исследования, пациентке подкожно вводится небольшое количество ФСГ. И мы смотрим ответ на эту стимуляцию.
На 4-й день цикла, через сутки после того, как мы сделали этот укол, мы еще раз смотрим у пациентки ФСГ гормон, ингибин B и АМГ. И здесь мы получаем довольно интересную информацию.
Я сейчас не хочу целиком расшифровывать EFORT-тест. Это можно посмотреть на нашем сайте. Там всё достаточно подробно описано. Но эти функциональные тесты позволяют расширить наше представление о том, каков овариальный резерв у данной пациентки.
Мужские гормоны женщины
Это были вводные вещи, которые касались того, что происходит внутри фолликула, внутри яичника у женщины, когда мы говорим о снижении овариального резерва. Главный тезис, который вы должны усвоить, это то, что стенка фолликула и окружающий гранулезу снаружи слой клеток, называемый слоем теки, участвуют в гормональном синтезе. Об этом я хотел бы сказать пару слов.
Наружный слой фолликула, клетки теки, вырабатывают гормоны, относящиеся к группе андрогенов. Это тестостерон и андростендион.
Мне очень не нравятся названия «женские» и «мужские» половые гормоны, потому что иногда эти термины приводят к тому, что женщинам не нравится, когда у них обнаруживают мужские половые гормоны. Им нравится, когда их не обнаруживают. Мужчины неправильно трактуют обнаружение у них эстрогенов. Но, тем не менее, такое название существует. И эти условные мужские половые гормоны в женском организме играют колоссальную роль, но их концентрация у женщины гораздо меньше, чем концентрация мужских половых гормонов (андрогенов) у мужчин. Дело только в концентрациях.
Наружный слой фолликула, тека, вырабатывает андрогены. А дальше эти андрогены должны пройти через процесс ароматизации. И путем ароматизации из андростендиона получается эстрон, из тестостерона получается эстрадиол. То есть эти вещи вы должны просто понимать. Для того, чтобы фолликул мог вырабатывать достаточное количество мужских половых гормонов андрогенов, он должен вырабатывать достаточное количество эстрогенов. Вот почему мы всегда смотрим набор мужских показателей, когда делаем анализ для оценки функции доминантного фолликула, оценивая гормональную работу яичника на 8-9-й день цикла.
Обратите внимание, там очень много показателей, которые связаны с мужскими половыми гормонами. Они для нас крайне важны. Нам нужно знать, что яичник женщины вырабатывает достаточное количество мужских половых гормонов, которые будут готовы превращаться в эстрогены. Если нет источника, если нет достаточного количества этих мужских половых гормонов, откуда взяться эстрогенам? Это очень важный процесс, который заключается в том, что этот фолликул должен уметь вырабатывать определенное количество гормонов. Пусть он очень маленький, но какое-то определенное количество этих гормонов он должен вырабатывать, для того чтобы обеспечить собственное выживание. Это очень важный процесс стероидогенеза. Стероидные гормоны – это гормоны яичников у женщин; гормоны яичек – у мужчин и гормоны коры надпочечников – у всех: и у мужчин, и у женщин.
Эти стероидные гормоны образуют довольно сложные взаимно переплетенные цепочки, формирования. Для того, чтобы этот фолликул мог обеспечивать нормальное созревание яйцеклетки, не уходить в атрезию, его делящиеся клетки гранулезы, клетки теки, должны уметь выработать достаточное количество мужских половых гормонов, которые затем превращаются в женские. Если он не способен к этому очень незначительному, но крайне важному гормональному синтезу, не будет развития фолликула. Этот фолликул будет гибнуть на какой-то стадии.
В нулевой точки - год назад - у женщины было гораздо большее количество фолликулов, чем мы видим во время ультразвукового исследования во вторую фазу цикла. И то количество фолликулов, которые погибнут у нее в течение этого года, во многом будет зависеть от того, насколько эти фолликулы способны к собственному гормональному синтезу. Он не так важен для общего гормонального фона женщины, сколько для гормонального микроокружения внутри фолликула.
Теперь мы рассмотрим вопрос гормонального цикла. Я всё время пытаюсь говорить о сложных вещах. Сейчас мы просто погружаемся вглубь, опускаемся на молекулярный уровень.
Холестерин
Из чего берутся эти стероидные гормоны? На первом этапе это тестостерон, мужской половой гормон. На втором этапе из этого тестостерона образуется, путем ароматизации, эстрадиол. Откуда он вообще берется?
В организме для синтеза абсолютно всех стероидных гормонов и у мужчины, и у женщины исходным материалом является холестерин. Показатель жирового обмена, который мы с вами видим в биохимическом анализе крови, является исходным материалом для всех цепочек гормонального синтеза. Стероидные гормоны все начинаются с холестерина.
Холестерин имеет центральное циклопентанпергидрофенантреновое стероидное звено в преобразованном виде. Если отсечь от молекулы холестерина всё «лишнее», то получается центральное ядро, которое является исходным ядром для того, чтобы из этого можно было «вылепить» разные гормоны. То есть можно вылепить из этого тестостерон, можно вылепить андростендион, можно вылепить кортизол, можно вылепить прогестерон и так далее. Исходной молекулой является молекула холестерина.
Внутри этого формирующегося фолликула имеется очень четкое разделение труда. Наружный слой, окружающий фолликул, должен выработать достаточное количество мужских половых гормонов. Внутренний слой должен эти мужские половые гормоны ароматизировать и получить женские половые гормоны, которые важны для нормальных процессов, происходящих уже внутри самого фолликула. И если вы посмотрите различные научные статьи, то вы увидите, допустим, оценку того, что происходит внутри самого фолликула на биохимическом уровне. Сколько там эстрадиола, сколько там эстрона, сколько там андростендиона. Этот фолликул должен сам уметь синтезировать эти гормоны. Добавленный извне гормональный показатель задавит и придушит развитие самого фолликула.
ДГЭА
Оказывается, что не всегда этому фолликулу бывает легко взять и синтезировать из холестерина тестостерон или из холестерина андростендион. Это два исходных мужских половых гормона, из которых в дальнейшем формируются эстрогены.
Оказывается, что есть такие клетки яичника, которые относятся не к корковому слою, в котором происходит весь процесс фолликулогенеза (все фолликулы – это корковый слой яичника), а есть еще мозговой слой. В мозговом слое есть слабо гормонально активные клетки, которые называются интерстициальными клетками яичника, которые являются «первыми скрипками» в стероидном синтезе уже в период менопаузы. Не только кора надпочечников участвует в том, что у женщины есть какое-то фоновое количество эстрогенов, но и эти остаточные клетки, так называемые интерстициальные клетки мозгового слоя яичников. Они тоже могут участвовать в этом стероидном синтезе.
И эти интерстициальные клетки яичника вырабатывают дегидроэпиандростерон или ДГЭА. Дегидроэпиандростерон – это «сырой продукт». То есть гормональная активность у него практически нулевая. Никакой серьезной гормональной активности у дегидроэпиандростерона нет. Но он образуется как бы через две ступеньки. Должны быть две клеточные реакции. Две ферментные реакции должны пройти от холестерина до дегидроэпиандростерона, для того чтобы дальше образовались мужские половые гормоны.
И на этот момент как раз обратили внимание целый ряд исследователей. Прежде всего, это исследователи из Соединенных Штатов Америки, занимающиеся этим где-то с 80-х годов. Если брать по публикациям, то очень много публикаций в последнее время идет от греческой группы. Почему-то в Греции сейчас много достаточно интересных исследований идёт, касающихся работы яичника, стероидогенеза, гаметогенеза.
Оказалось, если мы женщине добавляем небольшие количества дегидроэпиандростерона, то тем самым мы помогаем яичнику, которому тяжеловато взять и синтезировать из холестерина андростендион или из холестерина синтезировать тестостерон. Мы просто помогаем этому маленькому фолликулу на самых крайних стадиях в течение всего этого года, который он проходит до антрального фолликула. Он может уже не с нуля синтезировать свой андростендион или тестостерон, а мы как бы даем такой промежуточный продукт, который помогает дальше синтезировать эти гормоны. Но нам важна не общая гормональная продукция внутри организма женщины, а нам важно, чтобы эти «дровишки» помогли этому слабенькому, возможно, немного хиленькому фолликулу, выжить на ранних этапах.
И что тогда мы будем иметь на выходе? На выходе мы будем иметь большее количество фолликулов. Дегидроэпиандростерон – это фактор, при назначении которого мы видим четкую реакцию. Реакцией является то, что если организм реагирует, то тогда мы помогаем выжить все большему количеству фолликулов, которые были бы обречены на гибель. И на выходе мы получаем увеличение антральных фолликулов. Не потому что у женщины увеличилось количество примордиальных фолликулов - на этот процесс мы повлиять не можем - но большее количество фолликулов в течение этого многомесячного процесса созревания от стадии первичного фолликула не погибло. Они дошли до этой стадии, до этого «конкурса» на доминантныйифолликул, в котором он могут участвовать.
Если эффекта от терапии ДГЭА нет, если у женщины просто нет этого субстрата, нет повышенной гибели этих фолликулов на стадии созревания, мы не получим никакого эффекта. Но в большинстве случаев мы этот эффект получаем.
И как мы это контролируем? Это абсолютно объективный критерий. Мы видим снижение уровня фолликулостимулирующего гормона. Мы видим постепенное увеличение антимюллерова гормона (если есть эффект, его может и не быть), и мы видим улучшение качества доминантного фолликула.
То есть, когда мы делаем анализ в средней фолликулярной фазе на 8-9-й день и оцениваем реальное качество доминантного фолликула, мы видим увеличение уровня эстрадиола и увеличение уровня тестостерона, и восстановление сниженного уровня андростендиона. Потому что на уровне доминантного фолликула плохими признаками, которые указывают на косвенное снижение овариального резерва, является снижение андростендиона, очень низкие цифры тестостерона, и, соответственно, очень низкие цифры эстрадиола.
Нужно скорректировать цикл, подобрать терапию. 
