Вопрос: «Здравствуйте! Два переноса и оба раза биохимические беременности. Мутации фактора II и V исключены; АФС, волчанки - нет. Повышен антинуклеарный фактор, поэтому назначены клексан 0,4, тромбо АСС 100. Эндометрий в норме. Что еще можно проверить?»
Итак, посмотрите: 2 биохимические беременности, АФС нет. То есть панель антифосфолипидных антител отрицательная, но антинуклеарный фактор повышен.
Что такое антинуклеарный фактор?
Это один из самых общих анализов в ревматологии, который очень часто бывает ложноположительным, то есть который может быть не связан с какими-то серьезными вещами. Тем не менее, игнорировать вот эту вот иммунологическую предрасположенность к
ому, что там могут быть аутоиммунные проблемы, конечно, нельзя. Очень важно на эти вещи обращать внимание.
Поэтому, я бы, конечно, здесь рекомендовал бы проверить и дополнить то обследование, которое вы уже проходили, дополнительными факторами, которые интересны именно при остановках развития беременности на малом сроке.
Но если говорить про биохимические беременности, они могут быть и случайностью, которая связана с тем, что у эмбриона был какой-то хромосомный сбой, и ваш организм это не принимает и отторгает.
Но очень часто оказывается, что бывают не хромосомные сбои. Очень часто это бывает связано с какими-то закономерностями, которые могут повышать риски неприживления зародыша во время ЭКО.
И если был обнаружен хотя бы раз антинуклеарный фактор, то мы рекомендуем сдать анализ на панель так называемых антинуклеарных антител методом иммуноблота.
Что такое этот метод иммуноблота?
То есть мы получаем панель примерно из 12 различных показателей, которые связаны с самыми различными рисками аутоиммунных состояний. То есть смотрим, есть ли риски системной красной волчанки, есть ли риски синдрома Шегрена, есть ли риски системной склеродермии и так далее. То есть достаточно такой широкий спектр показателей, который показывает, нет ли там все-таки какой-то скрытой предрасположенности к различным факторам, которые могут вызывать проблемы.
Очень важно в таких случаях исключить проблемы, которые связаны с щитовидной железой. Потому что щитовидная железа играет колоссальную роль в репродукции человека, и если есть хронический аутоиммунный тиреоидит, ни в коем случае нельзя это игнорировать. И поэтому это нужно обязательно учитывать.
И если Вы сдавали панель антифосфолипидных антител и туда не входили антитела к ДНК, обязательно сдайте анализ на антитела к ДНК. Потому что этот показатель тоже очень важный.
Мутации фактора II и фактора V исключили, и на этом очень часто идет остановка этого гемостазиологического обследования. На самом деле, я хочу сказать, что здесь, конечно же, это всё не исчерпывается вот этими факторами. И здесь желательно сдать максимально полный анализ на такую адекватную панель генов, которые ассоциированы с нарушениями имплантации.
И если брать наши обследование, то у нас это 16 факторов по генам полиморфизма генов гемостаза и примерно 8 факторов полиморфизма, который связан с сосудистым с тонусом. (это условное название) и 4 фактора - это гены цитокинов, которые бывают тоже очень значимы для того, чтобы выяснить вот эти сложные проблемы, которые связаны с нарушениями имплантации.
ITGB3 и ITGA2 и GP1 Ab
Если смотреть вот те факторы, которые могут быть с большой степенью вероятности давать сбои имплантации на раннем сроке, то есть те, которые статистически проверены, достоверны, и те факторы, которые с большей степенью вероятности могут давать резкое снижение эффективности имплантации, то это, конечно, гены интегринов, которые в панели анализов на полиморфизма генов гемостаза обозначаются как ITGB3 и ITGA2 и GP1 AbВот эти 3 гена - по сути своей гены, которые показывают полиморфизмы рецепторов тромбоцитов.
Что это такое?
То есть основной рецептор тромбоцитов – это рецептор так называемый к фибриногену – интегрин IIb/IIIa.
Интегрины бывают разные. Каждый интегрин состоит из комбинации альфа-цепи и бета-цепи. На поверхности тромбоцита основным интегрином (но не единственным) является как раз этот так называемый тромбоцитарный рецептор к фибриногену, который состоит вот из этих двух субъединиц. Альфа-субъединица, которая кодируется геном ITGA2 и бета-субъединица, которая кодируется геном ITGB3.
Наиболее значимый ген - это ген ITGB3. Потому что одновременно является одним из генов, которые кодируют самую важную часть группы крови тромбоцитов, и об этом лучше знать: какая у вас группа крови тромбоцитов. Потому что могут быть варианты или А1 или А2 (более редкий фактор).
Если у вас есть вариант гена ITGB3, который в системе групп крови тромбоцитов кодируется как А2 - это очень серьезный показатель, который говорит о том, что у вас может быть гиперактивность тромбоцитов за счет гиперреакции на обычный сигнал, который связан с входом тромбоцитов в место имплантации.
Процесс имплантации эмбриона
Я уже об этом говорил в одном из наших предыдущих эфиров, но суть заключается в следующем: вот представьте себе, что в полость матки пришла бластоциста. Она пришла естественным путем, либо она подсажена при ЭКО. Эта бластоциста очень маленькая, диаметр её 150 микрон. Она соответствует по своему размеру размеру яйцеклетки, состоит примерно из 200 клеток, имеет наружную так называемую трофэктодерму - тот слой, за счет которого идет имплантация. И имеет внутреннюю клеточную массу, из которой будет уже непосредственно развиваться сам эмбрион.На первом этапе происходит начало оппозиции и контакт бластоцисты и слизистой оболочки матки. Здесь огромную роль играют интегрины, которые содержат вот эту самую бета цепь, про которую я вам сейчас говорю, и которая кодируется тоже геном ITGB3, только в составе с цепью альфа 5, то есть на поверхности эндометрия преобладает именно вот этот рецептор к витронектину, который содержит альфа-цепь 5 (не такую как на тромбоците) и бета-цепь 3.
Контакт произошел, произошел обмен информации, и бластоциста начинает имплантироваться. Она растворяет за счет своих ферментов поверхность эндометрия, который при беременности начинает называться децидуальной оболочкой, и вот этот микроскопический зародыш входит в толщу слизистой оболочки матки. Он оказывается в межклеточном пространстве, где ключевым компонентом является коллаген. То есть бластоциста входит в прямое соприкосновение с так называемым внеклеточным матриксом. По-английски это будет аббревиатура ECM.
А дальше происходит дальнейшее внедрение бластоцисты вглубь слизистой оболочки матки, и бластоциста растворяет стенки капилляров эндометрия, входит непосредственно в соприкосновение с материнской кровью.
С одной стороны, это как бы хорошо, эмбриончик стремится войти в контакт с материнской кровью, чтобы из этой крови получать питательные вещества, получать оттуда кислород, отдавать все шлаки, отдавать углекислый газ. То есть вот этот контакт с материнской кровью является ключевым фактором успеха дальнейшего развития беременности, потому что это обеспечивает доступ микроскопического зародыша к питательным веществам матери.
Но что происходит со стороны материнского организма?
Со стороны материнского организма идут сигналы о том, что и произошло повреждение ткани, то есть нарушилась целостность сосудистой системы материнского организма: исчез эндотелий, потому что он оказался разрушенным вот этой внедряющейся бластоцистой. В эту зону сразу идут клетки тромбоциты, у которых на поверхности есть вот эти молекулы адгезии, интегрины. И если посмотреть различные молекулы адгезии на поверхности тромбоцита, интегринов там больше всего. То есть на поверхности каждого тромбоцита содержится порядка 80 тысяч молекул интегрина IIb/IIIа.
И у этого интегрина есть альфа и бета цепь, как я уже говорил. Альфа-цепь является рецептором к коллагену, то есть она цепляет тромбоциты к вот этому нарушенному внеклеточному матриксу. А бета-цепь при этом меняет свою конфигурацию (после того как произошла адгезия тромбоцита вот к этой зоне), и раскрывается рецептурная зона, раскрывается рецептор к фибриногену.
Фибриноген - это растворимая молекула, которая путешествует по материнской крови. Это белок, который синтезируется печенью, и молекулы фибриногена начинают прилипать вот к этим рецепторам.
Одновременно в эту зону идет всё большее и большее количество тромбоцитов, которые цепляются часто своими интегринами уже к тем молекулам фибриногена, которые захвачены другими тромбоцитами. То есть идет скопление и образование вот этого первичного скопления тромбоцитов. И бета-цепь, прикрепившая к себе молекулы фибриногена, сразу дает сигнал внутрь клетки тромбоцита, потому что функция молекулы интегрина заключается, во-первых, в адгезии, во-вторых, в передаче сигнала внутри клетки, который запускает дальше выброс мощнейшего огромного количества различных факторов, которые запускают уже цепочку свертывания крови, процесс плазменного гемостаза.
Происходит то, что иногда называют процессом генерации тромбина. Это всё происходит на микроскопическом уровне, когда происходит контакт вот этой бластоцисты с нарушенным обнаженным коллагеном, и одновременно когда происходит разрушение стенок материнских сосудов. То есть начинает образовываться тромб и одновременно начинает запускаться процесс активации свертывания крови, который резко мешает этой бластоцисте приживаться.
Но у бластоцисты есть свои системы защиты, она выделяет целый ряд факторов, которые блокируют слишком активный запуск вот этой агрегации и дальнейшего развития цепочки событий, которые происходят. Это может приводить и к образованию тромба, и к защитной реакции со стороны материнского организма, и к противодействию избыточного материнского организма к тому, чтобы дальше внедряться в слизистую оболочку матки, и к приходу других иммунных клеток, которые, уже присоединяясь вот к этим тромбоцитам, начинают участвовать в развитии целого ряда очень агрессивных иммунных реакций, мешающих этому микроскопическому зародышу внедряться.
И поэтому, идет очень тонкий баланс между защитными силами материнского организма и теми силами, которыми всячески старается воспользоваться бластоциста, для того что преодолеть этот барьер. И вот, если есть у мамы такой полиморфизм, который относится к полиморфизму гена ITGB3, то тогда получается, что ответ тромбоцитов идет слишком агрессивным образом.
Поэтому, если у матери по гену ITGB3 есть вариант А2, это является неблагоприятным фактором, для того чтобы внедряться дальше.
Есть еще альфа-цепь. Альфа-цель тромбоцитов кодируется геном ITGA2, и если идет полиморфизм по ITGA2, то цепи сами абсолютно нормальны, они такие же как и при отсутствии этого полиморфизма по этому гену.
Но что происходит?
Происходит резкое усиление плотности этих цепей на поверхности тромбоцита, и поэтому когда начинается процесс непосредственного входа бластоцисты в прямое соприкосновение с материнской кровью, процесс адгезии и дальнейшей агрегации тромбоцитов, запуска дальнейших реакций, которые будут очень агрессивны в отношении материнского организма, будет проходить гораздо более тяжело.
И это является факторами, которые могут мешать нормальной имплантации. Поэтому очень важно посмотреть полный спектр тех генов, которые участвуют в этом процессе, для того чтобы четко понять, какие факторы риска у вас.
Врачи часто пропускают, а иногда даже не назначают эти анализы, потому что они довольствуются только вот этими двумя так называемыми факторами: фактором V и фактором II. Это, конечно, абсолютно не соответствует тому, что важно делать для того, чтобы понять, почему у человека не происходит имплантация.
GP1BA
Есть еще один - это ген, который называется GP1BA, и это ген гликопротеина, который является рецептором к фактору фон Виллебранда на поверхности тромбоцита. И там тоже есть варианты, которые характеризуются более агрессивным действием фактора фон Виллебранда на агрегацию тромбоцитов. И в этом механизме также участвуют агрегация к коллагену, то есть вход тромбоцитов, и активация тромбоцитов в ответ на повреждение ткани, которое осуществляет бластоциста. И поэтому, если есть еще и по этому гену дополнительно полиморфизм, который кодируется кодом B, то есть это более длинная цепочка этого рецептора, и стандартным вариантом фактора риска являются BC по гену вот этого гликопротеина 1BA, то мы будем получать ту же проблему.И полиморфизмы генов тромбоцитов, которые я сейчас вам описал, если есть такие, то тогда успех имплантации снижается в разы.
Если вам не назначали вот этого полного обследования на гены гемостаза, или если ваш врач «не прочитал» этот анализ, это очень плохо для вас. Потому что тогда вы не понимаете, не учитываете тех факторов, которые можно предотвратить.
Эти факторы описаны, если вы посмотрите литературу, или мы можем эту литературу представить на нашем сайте, если у ваших врачей будут какие-то вопросы. Что вот это как раз и есть - эти полиморфизмы по генам тромбоцитов по альфа и бета цепям интегринов и по альфа-цепи рецептора к фактору фон Виллебранда – являются одними из важных для того, чтобы понять, что происходит на уровне взаимодействия бластоциста-слизистая оболочка матки. И что здесь можно сделать.
Что делать?
Исключаем риски, которые связаны с аутоиммунными процессами, они определенным образом защищаются, и внимательнейшим образом смотрим максимальное количество тех факторов, которые можно проверить, которые могут мешать нормальной имплантации. И тогда с учетом всех этих факторов мы можем уже дальше назначить эффективное лечение, эффективную профилактику.Здесь самое главное, чтобы врачи – те, которые делают ЭКО - были на высоте и прислушивались к тем рекомендациям, которые мы пишем, когда пациенты проходят у нас обследование, и когда они приходят с этими рекомендациями непосредственно в центр ЭКО.
Поверьте, что выполнение всех этих рекомендаций, всех этих правил, резко будет повышать успех ЭКО ваших пациентов!
