Мы уже говорили о том, что был такой великий исследователь – Питер Брайан Медавар (Peter Brian Medawar). В свое время он получил Нобелевскую премию за открытие феномена иммунологической толерантности. Эта иммунологическая толерантность очень интересно и рельефно изучалась на лабораторных животных, потому что было показано, что при подсадке чужеродных органов развивающимся в полости матки эмбрионам млекопитающих, отторжения не происходит.
Плод как антигенное чужеродное тело
Медавар сформулировал так называемую иммунологическую проблему беременности. Когда они изучали проблемы тканевой совместимости, было показано, что далеко не от каждого человека можно пересаживать органы другому человеку; не от каждого млекопитающего можно пересаживать орган с вероятностью, что этот орган приживется у другого собрата по виду. Тогда он задумался над тем, как же практически выживает беременность у человека, если половину своих генов ребенок наследует от отца? Получается, что половиной генов ребенок отличается от организма матери.
Этапную статью Питера Медавара, я считаю, должен прочитать каждый интересующийся проблемами репродукции на профессиональном уровне. Ее нелегко достать, но она у нас есть. Если кому-то интересно, мы можем вам выслать копию этой статьи. В Интернете ее нет.
Он пишет в этой статье, что иммунологическая проблема беременности может быть сформулирована так: каким образом беременная мать способна питать внутри себя на протяжении многих недель или месяцев плод, являющийся антигенным чужеродным телом?
Этот вопрос во многом поставлен Питером Медаваром. Иногда об этом говорят, как об иммунологическом парадоксе при беременности. Но в этой статье сам Медавар не говорил ни о каком парадоксе. Он говорил об иммунологической проблеме. В этом проявилось его величие как ученого. Он не произнес слова «парадокс», потому что беременность - это такое состояние, без которого существования нашего вида было бы невозможно.
На протяжении десятилетий, последовавших за появлением статьи Питера Брайана Медавара, иммунология и репродукция шли «рука об руку» с развитием иммунологии трансплантации. Уже в 60-е годы стало понятно, что иммунологическая реакция материнского организма на беременность происходит практически всегда. Не бывает беременностей, при которых материнский организм человека «не видел» бы (иммунологически) того, что внутри полости матки развивается организм, наполовину чужеродный - унаследовавший половину своих генов от отца.
Уже в 60-е годы были обнаружены антитела против мужских антигенов. Дальше, стали это смотреть на уровне различных клеточных реакций, на уровне смешанной культуры лимфоцитов и так далее. К середине 70-х годов, по крайней мере, к концу 70-х годов прошлого века, стало абсолютно очевидно, что иммунологическое распознавание беременности исключительно важно; что в части случаев, если беременность иммунологически плохо распознается материнским организмом, то тогда она с большей степенью вероятности отторгается.
Родилась концепция, которую можно сформулировать достаточно примитивным образом: если беременность распознается материнским организмом запоздало или слишком «вяло», то тогда может повышаться вероятность невынашивания беременности.
Эта формула хороша для многих ситуаций, но ее нельзя принимать на 100%, как догму. Мы знаем, что есть чистые линии лабораторных животных. Они полностью друг на друга похожи. Там, как правило, не возникает проблем, связанных с течением беременности.
И мы знаем другой экстрим. Мы знаем о ситуациях, когда в женском организме развивается беременность полностью чужеродная, когда используется донорская яйцеклетка. Когда беременность абсолютно чужеродная, то есть, когда и сперматозоид мужа (пусть родной, но это чужой человек, с точки зрения иммунологической и генетической) и чужая яйцеклетка, то такие беременности развиваются с гораздо большим процентом осложнений. Они протекают в целом тяжелее. Полная чужеродность так же может рассматриваться, как не совсем хороший вариант.
Метод подсадки кожного лоскута
Но, тем не менее, наша страна имеет очень большой опыт ведения и лечения беременностей иммунологическими способами. Именно в нашей стране, как ни в какой другой стране мира, получила распространение, подсадка кожного лоскута. Это практически была наша новация, хотя предложена она была и чехами, и некоторыми другими «западниками». Но реально, что называется, «на потоке» она развивалась только в нашей стране. Потом она была заменена методикой иммунизации лимфоцитами мужа. Мы об этом говорить не будем, потому что отдельная тема, и мы с вами об этом говорили.
Во всяком случае, если брать опыт по лечению так называемого аллоиммунного фактора бесплодия, у нас и, в частности в нашем Центре, накоплен очень большой опыт и диагностики, и лечения таких состояний. Если брать на очень примитивном уровне, то можно сказать, что для того, чтобы беременность была сохранена, она должна быть вовремя распознана материнским организмом именно как беременность.
Роль HLA в распознавании беременности организмом
В полость матки пришел некий организм, он внедрился. И материнский организм должен понять, что это именно беременность внедрилась. Если это не беременность, а могут быть какие-то измененные клетки собственные, допустим, онкологические, клетки измененные вирусом, на них тогда должна идти иммунологическая атака.
Для того чтобы избежать этой атаки, материнский организм должен эту беременность распознать. Если он распознает эту беременность, как беременность в полости матки (для этого есть специализированная ткань, называемая эндометрием; слизистая оболочка матки – эндометрий - во время беременности получает новое название: децидуальная оболочка), тогда беременность нормально сохраняется и развивается. Если этот процесс происходит запоздало или слишком вяло, тогда такая беременность может отторгаться.
Поэтому мы смотрим анализы на HLA-гены. Расшифровывается HLА как «Human leucocyte antigens», то есть – антигены лейкоцитов человека. Поэтому сокращение HLA. Иногда читается латинскими буквами как «аш – эль – а», но более правильным будет английская аббревиатура «ейч – эл – эй». Гены, по которым мы смотрим: будет похожесть или не будет.
Считается, что если муж и жена похожи по HLA-генам, то повышается вероятность отторжения такой беременности. В таких случаях, не всегда, но может быть полезной иммунизация лимфоцитами мужа, то есть – лимфоцитоиммунотерапия. Вот зачем мы делаем этот анализ.
А если супруги не совпадают по таким генам тканевой совместимости, то тогда мы вероятнее всего этого аллоиммунного фактора, как одной из причин невынашивания беременности, не имеем.
Посмотрите, пожалуйста, этот генный комплекс, кодирующий гены тканевой совместимости – HLA-гены. Все это кодируется на шестой хромосоме. Мы видим участок, на коротком плече – видите, вот центромера изображена в виде пестрой полосы. Это центральная перетяжка хромосомы. У хромосомы есть длинное плечо, есть короткое плечо. В данном случае идет короткое плечо хромосомы. Мы видим, что на коротком плече хромосомы есть несколько зон, желтым обозначены, видите, «A», «B», «C» - это антигены тканевой совместимости HLA – антигены первого класса. На другом конце этого участка есть «DP», «DQ» и «DR» – это антигены тканевой совместимости второго класса.
У каждого человека есть две шестые хромосомы. Одну шестую хромосому мы получаем со сперматозоидом от отца. Вторую хромосому, с яйцеклеткой – от мамы. Я надеюсь, что это понятно.
Таким образом, у каждого человека есть два набора главного комплекса гистосовместимости, или два набора HLA генов, полученных человеком. На одной из этих хромосом находятся HLA гены, полученные от отца; на другой – полученные от мамы. Оба этих комплекса очень важны, оба этих комплекса работают. Они очень важны для защиты организма от инфекции. Они важны, потому что они кодируют особенности иммунного ответа данного конкретного человека.
Эти HLA гены, а в данном случае мы будем говорить об HLA DR и HLA DQ генах, кодирующих белки HLA DR и HLA-DQ, то есть те, которые мы смотрим в анализах, которые используются при обследованиях на бесплодие и невынашивание беременности. Это – высокополиморфные гены. Их высокая полиморфность заключается в том, что количество вариантов этих генов, присутствующих у человека, в норме исключительно велико.
Это – как отпечаток пальцев. Мы имеем некий набор генов на шестой хромосоме, полученных от отца, и мы имеем набор генов, полученных от мамы. Они будут отличаться во многом от этих же самых участков этих же самых генов, которые присутствуют у других людей. Там будут другие варианты. У всех у нас они не одинаковые. Это имеет очень большое значение, потому что этот высокий полиморфизм генов иммунной системы обеспечивает такую важную особенность функционирования иммунитета, он у каждого человека свой, в отличие от гормональной регуляции, которая у многих людей одной возрастной группы, одной массы тела, одного пола примерно одинаково работает в условиях здоровья. Безусловно, при каких-то физиологических «разбросах», но тем не менее, всё это как-то «кучкуется» и очень похоже.
Иммунная система здоровых людей очень разнообразна. Это разнообразие иммунной системы обеспечивает то, что если на популяцию, на совокупность индивидов, допустим, людей, живущих на какой-то территории – в городе, в стране, в каком-то регионе - идет мощная атака высоковирулентных бактерий или вирусов, только часть популяции будет выбита. Только часть популяции будет чувствительна и погибнет после атаки высокопатогенных и высоковирулентных микроорганизмов. Оставшаяся часть выживет и даст начало новым поколениям людей. И если пойдет какая-то следующая атака, то те, чьи гены выжили, могут оказаться чувствительными к следующей инфекции. Но часть останется. Это могут быть те, которые были вышиблены, и которых стало мало после предыдущей атаки инфекции.
.
Эта диверсифицированность иммунной системы, ее разбросанность и разлитость по различным индивидуумам обеспечивает то, что мы, как макроорганизмы, как популяция, бываем устойчивы ко всем этим атакам быстро меняющихся микроорганизмов. Если бы это было не так, мы бы с вами здесь не сидели и не обсуждали бы эту тему. Нас бы давным-давно какая-нибудь инфекция на каком-то древнем этапе выбила бы. И не было бы тех предков, от которых мы произошли.
Но еще одна особенность, которая характеризует этот главный комплекс гистосовместимости, заключается в том, что при созревании сперматозоидов и яйцеклеток, этот комплекс практически никогда не разрывается в процессе рекомбинации.
Каким образом попадает в яйцеклетку или в сперматозоид шестая хромосома?
Исходно, мы имеем 2 копии: одна получена от отца, вторая – от матери. Но в яйцеклетку или в сперматозоид попадет гибридная хромосома. То есть две хромосомы VI. Представим, что такая же хромосома, только вторая, располагается рядом, и эти две хромосомы переплетаясь друг с другом, обмениваются генетическим материалом. В одном или в двух местах.
В итоге получится гибридная хромосома, которая будет иметь «кусок» от отцовской хромосомы и «кусок» от материнской хромосомы. Эта гибридная хромосома пойдет в яйцеклетку или в сперматозоид. То есть у мужчины и у женщины этот процесс происходит абсолютно аналогично. В итоге, и сперматозоид, и яйцеклетка получат гибридную хромосому.
Таким образом, мы видим, что эти гены разные, но все они присутствуют на одной хромосоме. Ребенок получит, если он получит вот этот «кусок» данной хромосомы, он получит именно вот это сочетание генов, которое изначально присутствовало там. Это сочетание генов называется гаплотипом.
Что дает нам анализ на HLA?
Когда пациенты сдают анализы на HLА-гены, в результате они получают три показателя: HLA-DRB1; HLA-DQA1; HLA-DQB1. То есть три различных гена. И по каждому гену, по каждой позиции внутри одного анализа будут иметься по два разных обозначения. Допустим, HLA-DRB1*01; HLA-DRB1*03.и так по каждому из этих двух оставшихся генов.
Очень важно, когда мы оцениваем риски, связанные с невынашиванием беременности, чтобы не было совпадения по гаплотипу. Поэтому, эти устаревшие анализы этих генов, когда мы считаем так: «У вас три совпадения. У вас четыре совпадения. У вас одно совпадение. Два совпадения» и так далее – это абсолютно неправильно. Именно гаплотип, именно этот огромный комплекс тканевой совместимости, представленный на этой картинке, предрасполагает к заболеваниям.
Конечными продуктами на поверхности клетки будут белки DR и примерно такой же белок DQ. Видите, здесь изображены α(альфа) и ß(бета) цепи.
Эти белки – DR и DQ - тоже имеют свою кодировку. Кодировку, уже белков. И они вот в этой табличке уже указаны.
Это – DR1 DQ5. Видите: DR3-DQ2; DR4-DQ7; DR4-DQ8; DR7-DQ2. В этой табличке вторая колонка, обращаем внимание. Если вы хотите сами проанализировать этот анализ, обращайте внимание на вторую колонку, где написано DR1-DQ5, DQ4-DQ7, DR4-DQ8.
Поэтому, если мы посмотрим связки уже по гаплотипам, то тогда мы заходим на соответствующую страницу различных справочных изданий, в частности, я беру самое доступное – Википедию, мы можем увидеть те ассоциации с заболеваниями, которые могут быть. Иногда это очень важно, потому что при невынашивании беременности может быть, допустим, хронический аутоиммунный тиреоидит. Он имеет очень четко выраженную связку с наследственностью. И, если мы видим некоторые заболевания, если мы видим, допустим, что связка несет в себе аутоиммунное состояние, то тогда это дает повышение риска того, что именно тот вариант генов, который у вас присутствует, требует какого-то дополнительного обследования.
Безусловно, интерпретация всех этих результатов без консультации врача бывает крайне опасной. Я предупреждаю вас заранее, что самим лучше всё это не интерпретировать, а придти на прием к врачу. Врач должен понимать, что он интерпретирует и каким образом он всё это интерпретирует.
Особенности анализа на HLA в ЦИР
Когда вы сдаете анализ у нас, вы получаете совершенно четкое разделение по гаплотипам, уже сейчас.
Кроме того, мы видим, когда мы анализируем эти закономерности, возможные риски, которые ассоциированы с невынашиванием беременности.
Когда мы анализируем уже конкретные цифры, полученные нами у конкретного человека, мы можем совершенно четко сказать, с каким возможным заболеванием (по данным литературы) есть те или иные ассоциации. Мы проводим постоянно поиск литературы вновь выходящей, для того чтобы отслеживать те статьи, которые посвящены связи антигенов тканевой совместимости с рисками невынашивания беременности, бесплодия, осложнения беременности, для того чтобы всегда держать, как говорится, «нос по ветру», чтобы всегда иметь возможность выявлять подобного рода связки. И об этом говорить пациентам, которые приходят к нам на прием для анализа этих антигенов.
Самое главное, вы должны понимать, что если у вас есть та или иная связка генов, которая в популяционных исследованиях ассоциирована с тем или иным заболеванием, или предрасположенностью к заболеванию - это не значит, что у вас обязательно такое заболевание возникнет.
Если у вас в семье ни у кого не было ничего подобного, вероятнее всего, конкретно у вас никакой предрасположенности нет. Но, если у вас в семье нечто подобное уже было, допустим, хронический аутоиммунный тиреоидит, и вы имеете связку, которая обладает повышенной вероятностью, значит, этого нужно опасаться. Поэтому, щитовидную железу нужно отслеживать более тщательно.
Когда просто считаются вот эти похожести. Потому что, если вы не поймете ключевого понятия гаплотипов, то тогда вы не поймете очень многого в том, как функционирует, как передается и с какими рисками сопряжен этот комплекс гистосовместимости.
Если у Вас есть вопросы, особенно если вы планируете беременность или ждёте малыша, приходите на приём в Центр иммунологии и репродукции. Записаться на приём.
