Отвечает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., главный врач ЦИР.
Однозначно да. Потому что, если было 2 остановки развития в первом триместре, то это уже диагноз привычного невынашивания беременности. Вероятность последующей остановки развития беременности будет примерно такая же, как если бы у вас было 3 остановки развития беременности подряд. В некоторых случаях, обследование ничего не выявляет.
Иногда возможно так, что дважды причинами остановки развития беременности были хромосомные сбои, но в очень большом проценте случаев мы всё-таки находим отклонения. И одним из важных анализов является иммунограмма.
По иммунограмме очень много вопросов, и вы должны понимать, зачем мы делаем этот анализ. Здесь мы должны сказать про те современные методы исследования окна имплантации, которые в настоящее время применяются в медицине репродукции, в частности для оценки рецептивности эндометрия при ЭКО.
Рецептивность эндометрия
На сегодняшний момент, главной оценкой рецептивности эндометрия является не иммуногистохимическое исследование, которое так модно сейчас проводить не только у нас, но и в соседних республиках. Имммуногистохимия, направлена на диагностику так называемого хронического эндометрита. Хронический эндометрит здесь является таким достаточно редким состоянием, которое выявляется путем определения более высоких титров клеток CD 138.Если обнаруживаются CD 138, просто проводится антибиотикотерапия, потому что это указывает на бактериальный эндометрит, который излечивается, как правило, 1-2 курсами обычной антибактериальной терапии. Больше делать ничего не нужно. А эти нарушения рецептивности эндометрия, безусловно, связаны с иммунологией, это часть иммунологии репродукции, это вы должны понимать.
Нарушение имплантации происходит за счет того, что идет дисбаланс активности основных групп клеток иммунной системы на уровне эндометрия и измененной активности продукции так называемых цитокинов. Цитокины - это пептиды, которые вырабатываются клетками иммунной системы и играют важную роль в регуляции и запуск иммунного ответа.
Рецепторы KIR
Если мы посмотрим, что происходит во время имплантации, то мы увидим, что это связано с таким тонким и закономерным взаимодействием нескольких групп клеток. Каких?Во-первых, естественные клетки-киллеры, которые всегда присутствуют в зоне имплантации. И на поверхности этих клеток-киллеров есть рецепторы KIR, расшифровывается как killing inhibitory receptors, то есть рецепторы, которые подавляют киллинг. Вторая расшифровка - это killers immunoglobulin-like receptors, то есть рецепторы, сходные по своей структуре с иммуноглобулинами на клетках-киллерах. Но важно понимать, что лигандами этих рецепторов (теми молекулами, с которыми рецепторы эти взаимодействуют) являются молекулы HLA-системы на поверхности клеток трофобласта. Но не все молекулы, а только часть из них: это HLA-С на поверхности клеток экстравилезного трофобласта. Это единственный классический антиген тканевой совместимости, который экспрессируется именно на клетках экстравилезного (вневорсинчатого) трофобласта, но не на ворсинках; а так же HLA-G (наиболее изученные), HLA-Н, HLA-F и HLA-Е. HLA-Н - это немножко другое, связанное с гемохроматозом.
Итак, на поверхности клеток экстравилезного трофобласта есть экспрессия молекул тканевой совместимости неклассических и одной классической молекулы: это HLA-С. И когда клетка-киллер видит эту молекулу, эта молекула взаимодействует с KIR-рецептором на поверхности естественных клеток-киллеров. Причем эти KIR-рецепторы - это не какой-то отдельный рецептор, это целый набор рецепторов, которые организованы в гаплотипы. Бывает, как правило, некий набор полиморфных вариантов этих рецепторов, которые взаимодействуют определённым образом с клетками иммунной системы на поверхности трофобласта. И как только такое взаимодействие происходит, идет выключение активности киллерной естественных клеток-киллеров матки.
И эти бывшие клетки-киллеры становятся хелперами 3-го типа - это клетки, которые начинают вырабатывать большое количество очень важных и полезных для развития беременности цитокинов, которые относятся к трансформирующим факторам роста.
Это группа трансформирующего фактора роста бета, который уже не убивает трофобласт, а способствует тому, что трофобласт превращается из цитотрофобалста в синцитиотрофобласт.
Все цитокины из серии молекул трансформирующего фактора роста бета, наоборот, помогают имплантации и защищают трофобласт от атаки клеток-киллеров, то есть клетка-киллер перестаёт быть клеткой-киллером и начинает помогать нормальной имплантации.
NK-клетки и их факторы, которые они производят, являются важной составляющей иммунного микроокружения, с которым сталкивается трофобласт во время имплантации.
Т-регуляторные клетки
Вторая группа клеток, которая очень важна и которая интенсивно изучается в течение последних примерно 15 лет, это так называемые Т-регуляторные клетки.Исключительно значимая популяция, которую очень долго искали. Это так называемые ускользающие клетки-супрессоры, потому что какие только клетки не пытались считать именно супрессорами. Очень много было разных кандидатов, но оказалось, что эти клетки есть. Это клетки, которые называются Т-регуляторными клетками.
Есть Т-регуляторные клетки, которые просто циркулируют в периферической крови человека и играют очень важную роль в том, что иммунная система не атакует сам организм. Эти клетки связаны с активной толерантностью, аутотолерантностью по отношению к собственным белкам. И есть клетки, которые воспитываются на уровне репродуктивной системы. Эти Т-регуляторные клетки обеспечивают защиту трофобласта, они связаны с тем, что если супруги живут половой жизнью, и сперма открыто попадает в половые пути, то тогда формируются Т-регуляторные клетки, которые будут защищать трофобласт. То есть защищать ребёнка, который родится от мужа пациентки и унаследует от своего будущего отца те антигены, к которым толерантность развилась еще до беременности. Это очень важная роль спермы при регулярной половой жизни внутри супружеской пары.
Почему важно, чтобы сперма поступала? Чтобы формировались правильные Т-регуляторные клетки.
И NK-клетки помогают имплантации, если правильным образном запускаются механизмы имплантации, и Т-регуляторные клетки помогают имплантации, поэтому чем их больше, тем лучше для нормального процесса имплантации.
Th-17 клетки
Есть еще так называемые Th-17 клетки. Th - это значит Т-хелперы 17 типа. Что значит 17 типа? Это не значит, что есть 15, 16 и так далее. Номера клеток хелперов связаны с тем, какой интерлейкин эти клетки преимущественно вырабатывают. Характерным маркером Th-17 клеток является выработкам интерлейкина 17.Эти Th-17 клетки на уровне имплантации очень мешают, они могут быть агрессивными по отношению к трофобласту, но они играют защитную роль в процессе, когда эмбрион еще не прикрепился к слизистой оболочке матки. То есть после зачатия эмбрион находится в свободном плавании в маточной трубе, потом он приплывает в полость матки. И вот пока эмбрион не прикрепился, не имплантировался, деятельность клеток-хелперов 17 типа помогает защитить этот эмбриончик от различных инфекций. Они помогают создавать неблагоприятную среду для микробов внутри содержимого маточной трубы и содержимого полости матки.
До имплантации они играют положительную роль, после имплантации, если идет слишком большая активность, это резко повышает вероятность того, что такой эмбрион не приживется.
И еще одна группа клеток - это так называемые децидуальные клетки, которые формируются при беременности. У них тоже есть продукция характерных продуктов.
Диагностические тесты
Так вот, если мы получим представление о том, как работают эти группы клеток на уровне эндометрия, то мы можем сделать выводы, что хорошо, что плохо, и вообще - нужно нам вмешиваться или нет. И на сегодняшний момент в мире существуют три основных таких теста.Первый тест французский, который был сделан в институте Пастера. Руководителем группы исследователей, которые производят этот тест, является Натали Лиде из Парижа. Он практически в России неизвестен, я не слышал, чтобы какие-то клиники ЭКО сотрудничали с Парижем, и чтобы этот тест назначался.
Второй тест - это так называемый ERA-тест, который широко используется у нас. Он, безусловно, интересен. Это испанский тест, где оценивается активность примерно 150 (и даже больше) генов, на основании которого они делают компьютерный расчет. Но при всем моем интересе к этому тесту, те заключения, которые я вижу и которые получают врачи клиник ЭКО и пациенты на руки, в общем-то, как-то обескураживают. Или «есть рецептивность», или «недостаточная рецептивность для данного дня цикла и рекомендуем назначить препараты прогестерона», либо «пострецептивность». Какие-то такие общие заключения, ты не видишь вообще никакой раскладки. Якобы оценивалась активность 130-170 генов. Но где эти 130 генов? На основании чего вы это делали? Дали бы хотя бы какие-то раскладки по активности основных клеток, про которые я вам сказал.
Мы ничего этого не получаем. Мы должны вслепую полагаться на результат этого недешевого теста, где говорится о том, что «вы знаете, результаты таковы, что вы должны добавить препараты прогестерона». Так их и без того добавят! Я еще не видел ни одного случая, чтобы в процессе переноса эмбриона не назначались препараты прогестерона.
Мне этот тест не очень нравится в том виде, в каком он доходит до наших врачей, потому что мы не видим никакой исходной. Якобы эти 150 генов анализировались, но где хотя бы какой-то анализ, на основании чего вы делаете этот вывод в 3-4 строчки? Какие-то клиники получают чуть более расширенные заключения, какие-то - чуть менее расширенные, но, в общем-то, я никакой реальной пользы в этом не вижу в том виде подачи результата, который мы получаем обычно.
Есть очень хороший американский тест, главным продвигателем этого теста является Светлана Домбаева, наша с вами соотечественница, которая какое-то время назад уехала в Америку. И вот в Чикаго она работает в одной из ведущих лабораторий по иммунологии репродукции, и здесь оценивается 6 различных видов клеток, которые участвуют в имплантации. И активность их оценивается по выработке специфичных для даных видов клеток белков.
А как оценить активность? С помощью оценки так называемо транскриптона. При помощи полимерной цепной реакции, ПЦР, оценивается real-time ПЦР, только определяется не ДНК, а матричная РНК, которая является продутом тех генов, которые кодируют выработки тех или иных цитокинов. Если мы имеем real-time ПЦР, то мы можем количественно оценить продукцию той или иной матричной РНК. И по продукции матричной РНК мы можем оценить процесс транскрипции, то есть насколько активно данный ген считывается. По соотношению этих генов получаем очень интересную информацию по поводу того, как устроен баланс между этими всеми клетками.
В России я не видел ни разу такого теста. В Европейских странах, в частности, мои некоторые пациентки из Европы ездили в Грецию к докторам, которые занимаются иммунологией репродукции. И эти греческие доктора брали у них материал, отправляли в США и получали достаточно интересные вещи.
Так что существуют такие тесты, которые оценивают рецептивность эндометрия по биопсии эндометрия. Никакого отношения вообще к диагностике хронического эндометрита и оценке всех этих клеток, включая CD138, это не имеет. Это совершенно другие тесты, которые основаны на принципе оценки транскриптона.
Но с другой стороны, какой недостаток? Идет вмешательство на уровне эндометрия, и то, что мы получаем информацию об эндометрии в том цикле, когда нет подсадки. То есть мы не можем брать эту биопсию эндометрия и оценивать ее, что называемся real-time, то есть когда нужно ценить ситуацию: подсаживать эмбрион или не подсаживать. Мы получаем информацию о том, что у пациентки есть некая такая конституция, которую нужно учесть в одном из последующих циклов подсадки.
Интерпретация иммунограммы
Я к чему всё это говорю? Очень важным анализом является иммунограмма, потому что она позволяет нам оценить примерно, как идет соотношение этих клеток внутри полости матки по периферической крови. Если ты умеешь читать иммунограмму в этом контексте и понимаешь, чего ты ищешь, и как ты смотришь эти все вещи, тогда мы получаем абсолютно шикарный тест, не вмешиваясь в структуру слизистой оболочки матки, не делая все эти сложнейшие тесты с помощью оценки транскриптона. Мы получаем достаточно надежную информацию о том, насколько агрессивна или не агрессивна слизистая оболочка матки по отношению к эмбрионам, для того чтобы принимать правильные решения в отношении того, как быть и как делать.И здесь я еще раз хочу обратить внимание, что проблема с иммунограммой заключается в том, что ее страшно боятся абсолютно все специалисты, к которым очень часто попадает пациентка. Ее не понимают так называемые гемостазиологи - это врачи акушеры-гинекологи, которые прошли «курс молодого бойца» по гемостазу, их не учат диагностике иммунограммы - это иммунологии репродукции, отдельная тема, которой нужно специально обучаться.
Иммунограмму в этом контексте не понимают врачи-гематологи, к которым часто пациенты обращаются, потому что у них вообще нет этой специализации, и они не врачи акушеры-гинекологи, они не обязаны понимать эти вещи. А если понимают, то на уровне знаточества, то есть они заходят в ту специальность, специалистами которой они не являются. И поэтому здесь всячески избегается назначение каких-то вещей.
Поэтому здесь важно, чтобы те пациенты, у которых есть иммунограмма или которые делали иммунограмму, обращались к специалистам, которые понимают в иммунологии репродукции. Иначе просто могут не распознать те вещи, которые можно распознать по иммунограмме.
Поэтому то, что делаем мы - вязка этих блоков иммунологических анализов: анализ на аутоиммунные антитела, которые связаны, в том числе с антифосфолипидным синдромом, исключение системных аутоиммунных состояний с помощью анализов, в частности, на различные иммуноблоты на антинуклеарные факторы (и не только на антинуклеарные факторы) + иммунограмма и полиморфизмы генов цитокинов. То есть генетический анализ, который во многом отражает вашу иммунологическую конституцию, которая поможет в совокупности понять, как работает ваша иммунная система. Есть ли у вас срывы иммунной регуляции в ту или другую сторону? Есть ли у вас риски срывов иммунорегуляции в сторону развития аутоиммунных состояний? И есть ли у вас риски того, что ваша иммунная система более агрессивна к эмбриону, чем это бывает обычно?
И если мы всё это находим, то тогда важно назначить специальную поддержку. Но важно не только назначить, но чтобы врач ЭКО прислушался к этим рекомендациям и выполнил эти рекомендации в точности, как они написаны. В этом заключается основная проблема. «Мы выбираем, нас выбирают, и как это часто не совпадает». Иногда бывает обидно, что ты провел какое-то глубочайшее обследование, написал нормальное, совершенно чёткое заключение, которое, да, может быть, в чем-то непонятно, потому что это касается специфических вещей иммунологии репродукции. Пожалуйста, приезжайте, в Америке поучитесь иммунологии репродукции. Два года без диссертации, три года с диссертацией для акушеров-гинекологов специализация, если такая возможность есть - тогда научитесь читать иммунограмму. Если не научились, тогда желательно, чтобы консультировали специалисты, которые в этом разбираются. Это очень важный анализ. Поэтому я всем назначаю иммунограмму, если пациентке поставлен диагноз привычного невынашивания беременности, а у вас этот диагноз имеется из-за того, что было 2 остановки развития беременности в первом триместре.
Видео полного эфира с данным вопросом
Для определения индивидуальной программы обследования и профилактики невынашивания беременности требуется консультация врача акушера-гинеколога.
