Отвечает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., главный врач ЦИР.
Хороший вопрос, потому что сколько ни говоришь о том, что эти гены важны, очень часто врачи их не назначают. А если назначают, то не могут эти гены прочесть.
Что такое гены сосудистого тонуса?
Это по сути 3 основных блока генов.
Первый блок
Первый блок генов - основные гены, которые кодируют работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, то есть гены, которые отвечают за сосудистый тонус непосредственно.Там есть 3 основных гена: АСЕ, AGT (ангиотензиногена) и CYP11B2 (ген альдостеронсинтетазы).
Соответственно, дисфункция первого гена приводит к тому, что повышается активность фермента АПФ, ангиотензинпревращающего фермента. Изменение активности второго гена дает более высокую продукцию ангиотензина, и дисфункция третьего гена дает избыточную активность альдостерона.
ACE
В некоторых случаях наиболее значимым является полиморфизм АСЕ. И вариант D/D ассоциирован иногда с очень тяжелыми осложнениями, и мы это поняли в нашем центре, когда еще в середине нулевых годов у нас прошла серия пациенток с очень тяжёлым осложнениями беременности. Это были конкретно 2-3 кесаревых сечения по медицинским показаниям из-за тяжелой преэклампсии. Мы начали находить в этих ситуациях именно моно отклонение, то есть отклонение по гену АСЕ. И нами была разработана очень мягкая, бережная, абсолютно безвредная терапия, которая позволила этим пациенткам стать матерями. Им просто отказывали, говорили: «Нет, вы никогда будете иметь детей, идите на суррогатное материнство, либо усыновляйте, либо найдите себе нового мужа, новую жену и так далее», - это этически недопустимы вещи, которые мы себе никогда не должны позволять. Когда приходит супружеская пара, врач должен именно помочь и сделать всё возможное в рамках своей компетенции, помочь этой супружеской паре. Если компетенции не хватает, значит нужно, чтобы эту пару консультировал специалист.Эти гены могут быть важны сами по себе. И иногда имеются очень неблагоприятные конфигурации, которые опасны тем, что может быть резкое повышение вероятности развития преэклампсии и задержки внутриутробного роста плода. А это чревато тем, что в некоторых случаях это может приводить и к антенатальной гибели плода.
Но еще одни важный момент, который важен при оценке этой группы главной генов сосудистого тонуса, связан с тем, что эти гены являются связкой между системой генов сосудистого тонуса, между ренин-ангиотензин-альдостероновой системой и системой гипофибринолиза.
Гипофибринолиз
По поводу гипофибринолиза мы уже неоднократно говорили, но я хочу повториться и акцентировать ваше внимание, что есть два процесса, которые протекают синхронно на уровне плаценты и в норме, и при патологии.
При таком агрессивном типе плаценты, который есть у человека, так называемой гемохориальной плаценте, ворсинки плода напрямую плавают и омываются материнской кровью. Это самый жесткий тип плацентации из всех типов плацентации, которые только возможны. И при этом всегда возникает активация системы гемостаза, и всегда на этой интерфазе между взаимодействием ворсинок, плавающих в материнской крови, и материнского организма при отсутствии капиллярного кровообращения. Во всем организме капиллярное кровообращение есть, а на уровне плаценты со стороны материнского организма никакого капиллярного кровообращения нет, потому что капилляры разрушены эти внедряющимися ворсинками.
В такой ситуации всегда будет активация образования фибрина, который называется во время беременности фибриноидом - это фибрин, с включенными туда различными тканевыми элементами, которые попадают при образовании кровяного сгустка: и клетками крови, и элементами трофобласта, и элементами разрушающихся клеток.
Но как только начинает образовываться фибрин, тут же запускается система растворения фибрина. Это процесс называется фибринолизом, и он идет параллельно. Поэтому, то количество фибрина, который в каждый конкретный момент времени имеется на уровне плаценты, является равнодействующей двух этих процессов: процесса скорости и активности образования фибрина и скорости растворения фибрина.
Если фибрин замедленно растворяется, это называется гипофибринолизом. И эти гены гипофибринолиза мы все с вами знаем. Самые известные - это серпин1, который часто называют PAI-1. В казахских тестах я иногда вижу какое-то устаревшее название, сейчас не воспроизведу, там немножко по-другому он обозначается, но тем не менее, понимаешь, что речь идет о серпин-1 или (PAI-1). Его полиморфизмы 4G/4G или 4G/5G, или 5G/4G. Этот ген и связанные с ним гены влияют именно на торможение растворения фибрина, и этот процесс называется гипофибринолизом.
Если идет избыточная активность гипофибринолиза, то тогда процесс тромбообразования у вас может быть очень хорошим, и все показатели гемостаза, которые касаются плазменного звена, у вас будут хорошими. Bзбыточное накопление фибрина на уровне плаценты связано не с тем, что он избыточно у вас образуется, а с тем, что очень замедленно растворяется.
Так вот, к чему я всё это говорю в контексте генов сосудистого тонуса: если идет избыточная активность ангиотензинпревращающего фермента, более высокая концентрация ангиотензиногена и более высокая концентрация альдостерона - совокупность этих факторов приводит к тому, что это является фактором, который дополнительно (к тем скрытым предрасположенностям, которые могут быть в организме женщины) дают индукцию синтеза PAI-1 . То есть этот фактор PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1) при этом будет синтезироваться в большем количестве, чем это бывает обычно.
И если это ещё накладывается на полиморфизмы гена гипофибринолиза, это является одним из факторов гипофибринолиза. Поэтому в своих заключениях я пишу, что «обнаружено повышение риска гипофибринолиза» и указываю гены гипофибринолиза и дополнительные гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которые тоже могут быть иногда очень значимыми, а иногда и главными. Вот почему важны эти гены.
Второй блок
Вторым блоком внутри этой системы генов сосудистого тонуса являются так называемые малые гены, которые сами по себе иногда бывают менее значимы, но в некоторых случаях становятся очень значимыми. Это гены аддуцины: ADD, AGTR1 и AGTR2 - набор этих полиморфизмов не является совсем главным: их изолированное обнаружение, как правило, ни о чем не говорит, но это может быть значимо, если пациентка потребляет слишком много соли, либо если у пациентки есть избыточный вес. Тогда эти гены становятся достаточно значимым довеском, который может повышать риск проблем с плацентарной функцией. А нам ведь важно понять, что происходит с плацентарной функцией.Третий блок
И третий блок этих генов, которые есть в нашем анализе, его часто не понимают врачи акушеры-гинекологи и все остальные специалисты, которые видят этот анализ, потому что они не понимают, о чем идет речь. Эти два гена называются ESR1 (эндотелиальный рецептор к эстрогену тип 1), и второй ген NOS3 (эндотелиальная синтаза оксида азота).Какова функция этих генов?
Функция этих генов заключается в том, что они, с одной стороны, определяют активность эндотелиальных рецепторов к эстрогену на уровне плацентарной площадки (это касается гена ESR1), либо же отвечают за активность NOS3, то есть фермента, который отвечает за выработку оксида азота - самого мощного вазодилатационного фактора на уровне организма в целом.Исследования, которые были проведены где-то во второй половине 2000-х годов, показали, что процессы вазодилатации, расширения сосудов, играют очень большую роль для плацентации.
Если они нарушены, то возникает повышение риска целого ряда осложнений беременности.
Виагра
Было предложение назначать препарат, который выпускается и известен под видом Виагра, для профилактики осложнений развития беременности. Я слышал и знал про то, что такие программы существуют, но не купился, не польстился на такого рода терапию и никогда не назначал Виагру. И пациенты, которые наблюдались в нашем центре, никогда не получали такое назначение: «чтобы не было антенатальной смерти плода, либо же остановки развития беременности в 1-2 триместре, либо задержки внутриутробного роста плода». А на Западе к 2018 году такие очень обнадеживающие перспективные данные о том, что то всё может быть значимо и полезно, привели к тому, что это вышло на двойное слепое рандомизированное мультицентровое исследование, которое проводилось на нескольких континентах. В 2018 году в одной из групп, а именно в голландской группе, основной группе, где пациентки получали Виагру, было получено (если я не ошибаюсь) 6 смертей беременных женщин на фоне приема Виагры! Это был страшный скандал. Я уверен, что врачи акушеры-гинекологи, которые нас смотрят, помнят об этом жутком скандале. Все были страшно огорчены тем, что такая непредсказуемая, заранее незапланированная ситуация возникла, когда назначали Виагру, и получили такие тяжелые осложнения беременности. И поэтому Виагру никто при беременности не назначает.Курантил
Но тем не менее, проблема остается. Если мы видим неблагоприятные варианты полиморфизмов генов ESR1 и NOS3 (пять полиморфизмов мы смотрим), то мы в схему назначения вводим препарат, который называется курантил (дипиридамол - международное название). Препарат еще в СССР назначался с конца 70-х годов. Выпускался и поступал из братской страны, Германской Демократической Республики.Исследования последних лет и наблюдение за препаратом во время беременности показали, что он не пересекает плаценту, не создаёт никаких проблем для ребёнка, и считается в целом безопасным для беременности.
Поэтому, когда мы погрузились в эту тему, мы расширили линейку генов сосудистого тонуса этими двумя генами, ESR1 и NOS3. Это было мое задание, чтобы наша лаборатория начала делать эти 5 дополнительных полиморфизмов. Мы включили их в нашу линейку исследований, потому что это очень важно и значимо.
И если такая ситуация возникает, мы добавляем в схему назначений препарат, который называется курантил. Причем назначаем его в маленькой дозировке: по 25 мг 2-3 раза в день.
Что такое курантил? К сожалению, врачи, которые назначают этот препарат, не знают его основного действия. Они думают, что они назначают антиагрегант. И назначают этот препарат как замену аспирину. Заменить аспирин он в этих дозировках не может. Посмотрите, пожалуйста, данные о фармакокинетике, данные фармакодинамики, посмотрите, как он работает на функции тромбоцитов, и вы поймете, что в этих дозировках - 50-75 мг в сутки мы никакой гипоагрегации не получим.
Для того, чтобы этот препарат работал как антиагрегант, это его побочное действие, мы должны назначать курантил в сумасшедших дозировках: по 300-400 мг в сутки. Эту дозу выдержать пациентка не может, и те врачи, которые пытались назначать эти дозы с целью гипоагрегации получали тяжелые обморочные состояния у пациенток! Потому что основная функция курантила - вазодилатация, он расширяет сосуды системно, и у пациентки возникает за счет этого расширения сосудов системное падение артериального давления. Для матки это очень плохо, потому что возникает синдром обкрадывания. То есть кожа, внутренние органы получают больше крови, соответственно, матке меньше достаётся. Это называется феномен обкрадывания, и поэтому в этих сумасшедших антиагрегационных дозировках мы этот препарат не назначаем. А в небольших дозировках он работает очень хорошо и без проблем.
Я очень сочувствую нашим пациенткам из Европы, которые в последние несколько месяцев потеряли возможность использовать этот препарат, потому что Европейское Медицинское Агенство - это бюрократическая организация, которая работает на уровне структуры ЕС - взяла и включила этот препарат в список нерекомендуемых препаратов. И поэтому наши пациентки в Германии, во Франции не могут купить этот препарат в аптеках. Это очень плохо, потому что когда я посмотрел, почему они запрещают этот препарат, оказалось, что из-за побочных действий при большой дозировке, которую назначали врачи, и на этом фоне у пациенток возникали головокружения и обморочные состояния. Не потому, что он опасен или вреден, а потому, что его основное действие шло по уровню такой передозировки.
Если мы видим нарушения со стороны генов ESR1 и NOS3, мы тогда включаем курантил, и получается очень логичная и хорошая схема, которую нельзя ломать.
Уважаемые коллеги, не ломайте те схемы, которые назначает Центр иммунологии и репродукции! Если вы их начинаете ломать, вы можете сломать всю программу. Кто только иногда не лезет в эти рекомендации! Генетик отменяет схему! Ребята, какое отношение генетик имеет к тем назначениям, которые касаются рисков нарушения плацентарной функции? Никакого абсолютно! Подключают иногда консилиум, пациентке отменяют ту терапию, которая ей реально нужна, и заменяют это всё на какую-то базовую, абсолютно ничем не основанную терапию, на основании которой пациентка может повторно дать антенатальную гибель плода. Вот к чему это всё приводит очень часто.
Гены сосудистого тонуса:
а) позволяют выявить ситуацию, которая опасна по гипертонусу сосудов, и сама по себе может быть проблемной в моновиде,б) очень часто комбинации этих генов являются фактором, который усугубляет имеющийся у пациентки риск гипофибринолиза,
в) эти гены, которые касаются вазодилатации и не имеют отношения к ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, позволяют нам назначить адъювантную терапию дополнительно к аспирину, что может дать повышение благоприятного прогноза.
