Добрый день, дорогие друзья, уважаемые пациенты и уважаемые коллеги! Тема нашей сегодняшней беседы с функциональная гипоталамическая аменорея.
По отзывам к нашим передачам выяснилось, что примерно 50 на 50 распределяется наша аудитория. Изначально предполагалось, что мы будем делать наши передачи как такой постоянно действующий мастер класс для специалистов в области медицины и репродукции. Однако, нас также слушает много пациентов. Поэтому всех поздравляю с наступившим Новым годом! Желаю всем всего самого хорошего в новом году! Врачам успехов в нелегкой нашей работе, а пациентам, которые интересуются проблемами репродукции, это, конечно, рождения малыша или малышей в этом 2019 году.
Итак, функциональная гипоталамическая аменорея. Но аменорея - это только верхушка айсберга, именно функциональные неорганические нарушения, связанные с работой оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники – это огромный кусок тех проблем, связанных с бесплодием или невынашиванием беременности, с которыми сталкивается врач акушер-гинеколог. И если брать такую тему как бесплодие неясного генеза, то, наверное, не меньше половины всех случаев будут связаны с теми проблемами, которые могут попадать в область так называемого функционального гипоталамического гипогонадизма.
То есть функциональный гипоталамический гипогонадизм включает себя как аменорею, так и нарушение овуляции, а также нарушение работы желтого тела. Это всё различные варианты практически одних и тех же процессов, и мы о них сегодня поговорим.
Мы начали говорить об этом еще в декабре, но я хотел бы просто вот этим слайдом напомнить основную структуру, о которой мы говорим. То есть мы видим здесь переднюю долю гипофиза, она находится справа; заднюю долю гипофиза, которая находится слева. Вот это очень важная часть, которая называется воронкой или ножкой гипофиза, где встречаются нервные и сосудистые пути. И нижняя часть головного мозга – гипоталамус, где располагаются ядра скопления нейронов, которые отвечают практически за все вегетативные функции нашего организма: эндокринную регуляцию; терморегуляцию; реакцию на стресс, и так далее.
И обратите внимание, что задняя доля гипофиза - это по существу окончания тех нервных путей, ядра которых находятся в гипоталамусе. Задние доли вырабатывают окситоцин и вазопрессин, или антидиуретический гормон, но мы о них сегодня говорить не будем.
А вот передняя доля гипофиза вырабатывает целый набор гормонов, которые являются верхним уровнем управления железами внутренней секреции: это и щитовидная железа, кора надпочечников, половые железы - яичники и яички. Они все управляются непосредственно передней долей гипофиза.
И очень важное место: вот эта зона ножки гипофиза. Потому что сюда подходят пути, которые идут из различных, в частности, вентральных ядер гипоталамуса, которые вырабатывают в числе рилизинг- гормонов так называемый гонадотропин-рилизинг гормон. Другие его названия: ЛГ рилизинг-гормон, гонадолиберин, люлиберин - это всё одно и то же. Он был одним из первых синтезированных рилизинг-гормонов, функции которого стали известны, и за него, как вы знаете, авторы этих исследований получили Нобелевскую премию в 70-е годы. Когда была расшифрована структура, и стала понятна функция, предполагалось, что существует еще дополнительный рилизинг-гормон, который управляет секрецией фолликулостимулирующего гормона. И думали, что после расшифровывания структуры ЛГ рилизинг- гормона будет открыт дополнительный ФСГ рилизинг-гормон.
Но оказалось, что гонаторопин-рилизинг-гормон единственный, и что ФСГ рилизинг-гормон не существует. Один и тот же гормон управляет синтезом и секрецией в гипофизе как лютеинизирующего гормона, так и фолликулостимулирующего гормона. Поэтому в литературе так и остались вот эти конкурирующие названия: гонадотропин-рилизинг гормон или ЛГ, рилизинг-гормон люлиберин или гонадолиберин - это все различные названия одного и того же гормона, который синтезируется сетью нейронов, располагающихся в гипоталамусе. И отростки этих нейронов – оксоны - заканчиваются в области воронки головного мозга. Там происходит контакт окончаний этих нейронов с капиллярной сосудистой сетью, которая образуется в результате разделения на капиллярную сеть верхней гипофизарной артерии. Здесь есть так называемые нейровазальные синапсы, то есть когда из нервного окончания нейрона гормон попадает в сосудистую сеть, дальше вся эта капиллярная сеть соединяется в воротную систему гипофиза, и поступает непосредственно в гипофиз. Там сеть и воротные сосуды распределяются уже на вторичную капиллярную сеть, которая обеспечивает питание и доставку вот этой биологической информации непосредственно в гипофиз. И таким образом секрет вот этой сети нейронов, вырабатывающих гонадотропин-рилизинг гормоны, попадает из вот этого срединного возвышения (или ножки гипофиза, или воронки или инфундибулы) непосредственно в сеть сосудов, обеспечиваютщих синтез и секрецию гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ.
Также передняя доля гипофиза вырабатывает: тиреотропный гормон, управляющий работой щитовидной железы; пролактин, который играет очень важную роль в репродукции;АКТГ - адренокортикотропный гормон, управляющий работой надпочечников и гормон роста (СТГ).
И когда мы говорим о гипоталамических нарушениях, мы должны понимать общий принцип работы тех нейронов, вырабатывающих гонадотропин-рилизинг гормон. Это достаточно рыхлая сеть, которая состоит примерно из 2000 клеток, связанных друг с другом в определенной синхронизации, и эти нейроны в автономном режиме вырабатывают разряды гонадотропин-рилизинг гормона. То есть этот гормон поступает в сосудистую сеть, далее доставляющую этот гормон непосредственно в переднюю долю гипофиза в пульсовом режиме. И поэтому очень важными исследованиями профессора Кнобеля было показано, что всё это вырабатывается в пульсовом режиме, и система ядер гипоталамуса, который вырабатывает ЛГ, имеет название пульсового генератора ритма. И вот этот вот ритм выделения гонадотропин-рилизинг гормона определяет в какой степени гипофиз будет вырабатывать больше ЛГ, больше ФСГ, в каком ритме, в каких концентрациях.
То есть единственный релизинг-гормон управляет и секрецией, и выработкой обоих гонадотропных гормонов. В гипофизе фолликулостимулирующий гормон синтезируется и секретируется сразу, то есть происходит вначале синтез и постоянное его выделение. А лютеинизирующий гормон, когда он секретируется, он накапливается в гранулах, и они выделяются в ответ на разряд этого импульса выделения гонадотропин-рилизинг гормона.
Поэтому мы не можем определить концентрацию гонадотропин-рилизинг гормона в крови, так как он быстро разрушается и «поймать» его современными методами исследования невозможно. Но мы можем совершенно четко улавливать ритм выделение ЛГ. Если мы поставим нашей пациентке катетер в вену, и будем каждые несколько минут брать кровь, то мы совершенно спокойно сможем получить динамику: определять в каждой порции взятой крови ЛГ. Таким образом мы можем получить график выделения гормона, и соответственно получить информацию о том, есть или нет какие-то нарушения ритма.
И если возникает нарушение ритма выделения гонадотропин-рилизинг гормона, тогда возникает целый спектр нарушений, начиная от самых легких до самых тяжелых, и таким образом нарушается тот процесс, которым управляет непосредственно гипофиз. То есть это работа яичников, потому что основной орган-мишень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона гипофиза - это непосредственно синтез женских половых гормонов: эстрадиол в первую фазу и прогестерон во вторую фазу. И соответственно эстрадиол формируется внутри растущего доминантного фолликула, и поэтому не только гормональная часть, но и гонадная часть (созревание и выход яйцеклетки из яичника) также управляется вот этими двумя гормонами: ЛГ и ФСГ.
Поэтому если нарушается верхний уровень регуляции секреции гонадотропин-ризинг-гормона со стороны головного мозга, то соответственно возникает уже следующий уровень нарушения – нарушение выделения гонадотропных гормонов. И у пациентки возникают те или иные нарушения, которые приводят к ухудшению репродуктивной функции.
Здесь еще один слайд, который немного с другой стороны показывает как анатомически устроена система головного мозга. И на данном слайде, вот на этом разрезе, я хотел бы обратить внимание на еще одну важную железу, которая принимает участие в регуляции организма - это эпифиз (или шишковидная железа), который вырабатывает очень важный гормон - мелатонин. Этот гормон гормон отвечает за биоритмику организма. То есть он привязывает все системы, которые работают внутри организма, к суточному ритму. Его секреция меняется в зависимости от той импульсации, которая идет со стороны сетчатки глаза в ответ на свет. И если немножко у нас будет оставаться времени, я скажу как это все можно использовать в терапевтических аспектах. Потому что рассинхронизация женского организма очень часто приводит к возникновению нарушения цикла, например, у стюардесс, которые совершают частые перемещения из одного часового пояса в другой.
Рассинхронизации возникает очень легко, а для того чтобы организм заново синхронизировался по отношению к суточному ритму дня и ночи, требуется не меньше трех недель. Поэтому те люди, которые в силу своих профессиональных обязанностей вынуждены постоянно перемещаться из одного пояса в другой, они будут постоянно рассинхронизированы. Но при этом нужно помнить, что перелет может быть достаточно дальним, но если перемещение происходит в очень близком по часовому поясу масштабе, то никакой рассинхронизации по времени не происходит…
Теперь давайте мы уже непосредственно перейдём к функциональной гипоталамической аменорее. Я хотел бы показать вам этот слайд. Он, между прочим, был в одной из статей в научном журнале, и целиком перешел в методические рекомендации по функциональной гипоталамической аменорее, которые относительно недавно были выпущены в ESHRE (Европейское Общество по вопросам репродукции человека), это такая ведущая европейская организация, являющаяся аналогом ASRM (Американского общества по репродуктивной медицине). То, что этот слайд практически целиком перешёл в гайдлайны ESHRE, говорит о том, что он очень значим для понимания процесса.
Вот посмотрите, пожалуйста: это срез гипоталамуса боковой; это передняя часть; это задняя часть. Здесь придаптическое ядро, где содержится вот эта сеть нейронов, которая вырабатывает гонадотропин-рилизинг гормон. Здесь эта зона срединного возвышения, примыкающая к воронке гипоталамуса; это третий желудочек; и здесь мы видим зеленым изображены нейроны, вырабатывающие в пульсовом режиме гонадотропин-рилизинг гормон, который поступает дальше в сосудистую сеть, и далее через нее к гипофизу… Вот мы видим, что к этому оксону, который обеспечивает выброс гонадотропин-рилизинг гормона, подходит много путей из управляющих других нейронных систем. И ведущей управляющей сетью являются так называемые KNDy нейроны: кисспептин, нейрокинин B, динорфин. То есть 3 главных фактора, которые вырабатывают эти KNDy нейроны, причем кисспептин, обозначенный первой буквой, играет главную роль, отвечающую за модуляцию работы этой системы нейронов, вырабатывающих гонадотропин-рилизинг гормон...Но также участвуют и другие нейронные системы, которые также вырабатывают другие нейромедиаторы, и все они могут оказывать то или иное воздействие на пульсовой регулятор ритма.
KNDy нейроны обеспечивают синхронизацию всех нейронов, которые вырабатывают гонадотропин-рилизинг гормон, и отвечают за тот ритм, в котором гипоталамус будет его выделять, и в какой концентрации. И в зависимости от того, какие факторы действуют на весь организм в целом (эта система KNDy нейронов очень тонко чувствует) может соответствующим образом влиять на менструальную функцию.
Главное влияние, которое оказывают эти все ядра, отрицательное. Потому что, если отделить вот эти ядра гипоталамуса, которые вырабатывают гонадотропин-рилизинг гормон, от всех этих внешних влияний, менструальный цикл у такой пациентки (эксперименты проводились на высших обезьянах) идет абсолютно регулярно, то есть овуляция идет как часы в нужном ритме с нужными интервалами. Но все эти внешние влияния, как правило обеспечивают то, что если повышается уровень каких-то стрессовых воздействий на организм, то происходит или ухудшение, или полное выключение репродуктивной функции.
И почему всё это возникает - мы как раз об этом и поговорим. Посмотрите: периферические метаболические сигналы приводят к тому, что идет метаболическое воздействие, то есть изменение пищевого поведения или изменение работы тех систем, которые обеспечивают метаболизм, а также репродуктивное поведение.
Почему энергетический баланс важен для того, чтобы репродуктивная система работала хорошо?
Вот посмотрите, пожалуйста: головной мозг человека в сравнении с различными другими видами животных. Энергетическая потребность мозга в зависимости от того, к какому виду принадлежит индивид: у грызунов 3-5% суточной энергия идет на питание мозга, у низших обезьян (лемуры и так далее) 8-10%, у человека 20-25% всей энергии идет на питание мозга, а у новорожденного ребенка 60% энергии идет на питание мозга.
Головной мозг является метаболически активной частью, и возможно, наиболее чувствительной к недостатку питания организма. Посмотрите: у человека головной мозг составляет всего лишь 2% процента массы тела, но потребляет 16% сердечного выброса и 25% кислорода. И поэтому репродукция у человека очень чувствительна к недостатку питания. И если идет дефицит питания, организм воспринимает это как сильнейший стресс, который требует каких-то действий.
Многие из этих слайдов взяты из обучающей лекции для врачей по специализации «reproductive endocrinology and infertility». Профессор Cара Берда, которая является ведущим специалистом в области гипоталамических проблем в репродукции, приводит такие данные, что возможно неандертальцы вымерли потому, что они оказались метаболические очень чувствительны. То есть головной мозг их мог оказаться метаболически более чувствительным, и они не смогли приспособиться к меняющимся условиям внешней среды.
Но здесь я не могу полностью согласиться, потому что этой проблемой я так или иначе интересуюсь уже достаточно давно, и тем не менее такое мнение существует. И когда мы говорим о гипоталамических проблемах которые приводят к нарушениям фертильности, мы говорим как правило о стрессе.
Стресс
Что такое стресс? В переводе с английского «stress» - это нагрузка, и этот термин прочно вошел в медицину и в физиологию, благодаря эпохальным исследованиям, которые проводил канадский исследователь Ганс Селье. Может быть вы о нем слышали, во всяком случае, скорее всего во время обучения в вузе вам об этом говорили, потому что он, конечно, очень много занимался изучением стресса, его известная книга это «Стресс без дистресса». И если, что называется смотреть в корень, то тогда стресс, безусловно, очень сложное явление. Его можно разделить на метаболический и психогенный (или социально обусловленный) стресс.
Метаболический стресс - когда в организм не поступает достаточное количество килокалорий, происходит переключение из анаболического в катаболическое состояние. Он характеризуется дефицитом калорий, то есть расход энергии больше полученной, и может сопровождаться также дефицитом питательных веществ. То есть отсутствие ключевых компонентов, которые содержатся в продуктах питания - это тоже будет куском метаболического стресса.
А к чему приводит психогенный или социальный стресс? Он приводит к острой или хронической активации лимбической гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и повышению секреции кортизола, главного стероидного гормона коры надпочечников. И когда как раз публиковались и широко обсуждались эти исследования Ганса Селье, то в популярной литературе их иногда называли «стервоидные гормоны». Действительно: стресс приводит к тому, что происходит хроническое повышение уровня кортизола. И системные черты, повышающие чувствительность к стрессу, это: отсутствие контроля, то есть социальной субординации; перфекционизм (о нем мы будем с вами говорить еще достаточно много); высокая потребность в социальном одобрении (когда человек хочет, чтобы его постоянно хвалили); и избыточные ожидания от себя и от других. То есть это мы забегаем немного вперед и говорим о тех психологических особенностях, когда чувствительность гипоталамической системы к стрессу будет более высокой.
И посмотрите, что происходит во время стресса: возникает активация HPA - гипоталамо-гипофизарная адреналовая и ось, то есть ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, которая приводит к повышению циркулирующего и центрального уровня кортизола.
Причем, если в крови концентрация кортизола хоть как-то сдерживается буферными транспортными белками, то когда кортизол поступает уже внутрь непосредственно ликвора, то там работают чистые концентрации кортизола, и это имеет очень большое значение на то, как организм реагирует непосредственно стресс. Одновременно подавляется ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, причем падает не только уровень гормонов щитовидной железы, но нарушается обратная связь между уровнем гормонов щитовидной железы и уровнем ТТГ. То есть нет реципрокного повышения уровня ТТГ - это для нас очень важно как микросимптом, когда мы анализируем показатели гормонов нашей пациентки. То есть будут не высокие концентрации общих гормонов щитовидной железы - общего Т3 общего Т4 - и одновременно не высокие концентрации ТТГ. И при этом также очень резко подавляется ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. То есть мы видим, что если идет стрессовая нагрузка (метаболическое и социальная), то она затрагивает не конкретно какую-то отдельную систему, а сразу много различных механизмов, и 3 основных оси выработки кортизола: гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Кортизол повышается, падает активность щитовидной железы, и нарушается активность яичника.
И вот посмотрите, пожалуйста: здесь мы видим как ведет себя ритм у женщин с нормальным менструальным циклом (eumenorrheic woman) – идет определенный ритм, который меняется по циклу...А вот что происходит при функциональной гипоталамической аменорее: когда стрессовые сигналы в организме приводят к нарушению выработки гонадотропин-рилизинг гормона, то это связано, в первую очередь, с тем, что резко уменьшается частота выбросов: то есть амплитуда их может быть даже немножко повыше, но чистота резко нарушается. То есть гонадотропин-рилизинг гормон, попадающий в систему гипофиза, поступает туда совершенно в неправильном ритме, и это сбивает и синтез, и секрецию гормонов гипофиза - в данном случае ЛГ и ФСГ.
Вот такая традиционная схема, которая принята в большинстве руководств, некоторые авторы спорят по поводу каких-то нюансов. То есть стресс повышает уровень кортикотропин-рилизинг-гормона, и это приводит к тому, что гипофиз резко повышает выработку АКТГ, он в свою очередь приводит к резкому повышению уровня кортизола в системе гипоталамуса, а кортизол уже напрямую приводит к тому, что напрямую подавляется активность выработки щитовидной, и подавляется выработка гонадотропин-рилизинг гормона - то есть меняется частота ритма.
Итак, посмотрите, пожалуйста, как энергетический стресс влияет на то, что происходит с пульсом ЛГ. Ритм пульсовой выработки ЛГ зависит от того, что происходит с гипоталамусом. Я вам уже говорил, что по ритму выработки лютеинизирующего гормона можно определять то, как работает гипоталамус, с какой частотой вырабатывается гонадотропин-рилизинг гормон. Итак, если дефицит энергии, поступающей в организм не превышает 40%, то не происходит никакого измения ритма, то есть 40% дефицита энергии женский организм выдерживает вполне. 60% - начинает уже дрожать: система работает с напряжением, и мы видим, что частота пульса уменьшается на 16%. Но если дефицит энергии достигает 80% - женщина садится на жесткую диету, либо же дает очень сильные физические нагрузки, истощающие и энергитический запас - частота пульса гонадотропин-рилизинг гормона понижается на 40%, и это уже значимо. Если ситуация дальше будет усугубляться, и к этому будет добавляться еще дополнительный психогенный стресс, то у такой женщины, с большой степенью вероятности, разовьется функциональная гипоталамической аменорея.
И вот посмотрите - наиболее близкие к нам живые существа, это приматы. А менструальный цикл, кстати, существует только у небольшого количества млекопитающих: высшие обезьяны, летучие мыши, и прыгунчиковые. У всех остальных животных овуляция работает совершенно по-другому: вне менструального цикла. У кого есть домашние животные, тот прекрасно понимает, когда возникает течка, что с ними происходит, но при этом ежемесячной циклики у них нет…
Итак, обезьянки шимпанзе - существа очень социальные, и у них есть своя социальная организация внутри семейства; каждая обезьянка совершенно четко вовлечена вот в эту иерархическую социальную структуру. Если она попадает другую структуру - ей становится плохо, и она испытывает очень большой стресс.
И вот посмотрите, пожалуйста: вот обезьянки, которым просто давалась физическая нагрузка, то есть их заставляли бегать на велотренажере плюс ограничивали приток калорий. Видите: нарушения менструального цикла возникали только у 10%, в большинстве случаев никаких проблем не было. Вот красным обозначено та доля обезьянок, у которой нарушился цикл, если их помещали в чужое жизненное пространство, в чужую клетку: нарушился цикл где-то меньше чем у 10%. А теперь посмотрите - сочетание того и другого давало нарушение цикла у 70%. То есть, если тех обезьянок, которым мы даем большую физическую нагрузку и дефицит питания, поместить в чужую клетку, то у них нарушается менструальный цикл.
Если обезьянки, которые испытывают стресс в чужой клетке, недополучают калории и их вынуждают еще заниматься физически, у них возникает нарушение менструального цикла.
Вот эта наиболее приближенная к действительности модель того, что происходит у части наших женщин. То есть организм достаточно пластичен, и в большинстве случаев даже достаточно сильные стрессовые нагрузки не будут сбивать цикл. Когда женщина начинает активно худеть, у нее тоже может не быть стресса, но если происходит сочетание и метаболического, и социального стресса, у неё начинает нарушаться менструальный цикл. Вот это ключевой фактор, который нужно понимать, когда мы анализируем вот эту ситуацию.
В специальной литературе вот это состояние, которое возникает у женщин, когда у них сбивается работа оси гипоталамус-гипофиз- яичники называется аллостазом, то есть хроническим стрессом.
Уровень эстрадиола падает, но при этом падает чувствительность системы головного мозга к эстрадиолу. То есть падает уровень фолликулостимулирующего гормона, падает уровень ФСГ, но того состояния, которое возникает у женщин в период менопаузы, не возникает.
Мы знаем, что в период менопаузы падает уровень эстрадиола, из-за этого у женщин возникают «приливы». При функциональной гипоталамической аменорее никогда не бывает «приливов», потому что падает чувствительность головного мозга к эстродиолу за счёт стресса. Повышается уровень кортизола в циркуляции и в спинномозговой жидкости, нарушается секреция гормонов щитовидной желез, и возникает риск снижения функции щитовидной железы при сохранном ТТГ. Это очень важный момент, причём это всё достаточно тяжело лечится и восстанавливается путём добавления экзогенных гормонов щитовидной железы.
И если всё это происходит во время беременности, то это может влиять в том числе и на формирование головного мозга ребенка, так как у взрослого человека гормоны щитовидной железы отвечают за метаболизм, а у внутриутробного плода - за интеллект.
Ну и дальше стресс меняет обратную связь на сигналы, которые связаны с аппетитом. Это вы наверняка знаете: если возникает мягкий стресс, то вы что делаете? Идёте в холодильнику! Нужно сдавать курсовую работу? Вы идёте к холодильнику: заедать стресс. Но если стресс очень сильный: на вас набросились, вам нужно убежать - что у вас происходит? У вас полностью выключаются сигналы, связанные с питанием. Поэтому, если стресс слишком сильный, то тогда, собственно говоря, никакого чувства голода у вас не будет возникать, наоборот, не будет желания есть. Некоторые наши пациентки говорят: «Когда у меня возникает стресс, я не ем». И если не есть во время стресса, то тогда к психогенному у неё начинает добавляться еще и дополнительный метаболический стресс . Это всё вместе очень усугубляет ситуацию, и поэтому в специальной литературе, посвящённой гипоталамической аменорее или функциональному гипоталамическому гипогонадизму, очень много сейчас уделяется внимание тем цепочкам, которые связаны с регуляцией аппетита. Они тоже могут нарушаться и предрасполагать к возникновению менструальных нарушений.
Вот посмотрите, пожалуйста, что происходит: видите здесь ЛГ и ФСГ на верхнем графике, на нижнем графике - эстрадиол и прогестерон. 3 различных пациентки с 3 различными нарушениями.
У одной пациентки будет задерживаться овуляция, но она будет происходить. То есть вот это как бы растянутый менструальный цикл, но связанный не с синдромом поликистозных яичников, а связанный именно вот с этими стрессовым сигналами. Менструации будут идти, но будут идти и задержки, при этом одновременно может быть рассинхронизация между уровнем прогестерона и эстрадиола. Вот пошел всплеск эстрадиола, и потом пошла овуляция. Функциональная гипоталамическая аменорея может быть когда практически ничего нет: овуляции не происходит, прогестерон идет в низких количествах, но буду флуктуации уровня эстрадиола, которые вырабатываются яичниками. Это может приводить к длительной аменорее с риском дисфункциональных кровотечений, потому что флуктуации уровня эстрадиола будут приводить тому, что постоянно наращивающаяся слизистая оболочка матки в отсутствии овуляции будет постепенно нарастать.
И вот такой всплеск уровня эстрадиола, который происходит из-за того, что доминантный фолликул пытается стартовать (но не стартует), начинает снижать свою продукцию эстрогенов, в ответ на это снижение у пациентки будет приходить менструация. То есть это ановуляторные циклы.
И наконец наиболее легкий тип нарушений: когда менструальный цикл начинает сокращаться, то есть вторая фаза происходит, но она происходит более коротким способом. Овуляция идет, но нарушается соотношение между эстрадиолом и прогестероном во вторую фазу цикла. То есть мы имеем дело с самым легким типом нарушений- это недостаточность лютеиновой фазы. Но это может быть причиной бесплодия неясного генеза.
Таким образом мы видим, что стрессовые сигналы в организме могут идти одни и те же, но на каждый организм, в зависимости от совокупности его особенностей, могут быть разные варианты. То есть это задержки менструаци, и но при этом цикл будет идти ановуляторно, возможно в сочетании с недостаточностью лютеиновой фазы; может быть аменорея в чистом виде с риском дисфункциональных маточных кровотечений; и самая легкая особенность: овуляции идут, но неполноценно. То есть образуется или укорочение цикла, или укорочение цикла с недостаточностью лютеиновой фазы.
Посмотрите, пожалуйста, вот на этом слайде очень хорошо показано, что такое аменорея, то есть вот эта функциональная гипоталамическая аменорея может быть только «верхушкой айсберга». А «под водой» могут быть те нарушения, которые могут приводить к достаточно серьезным репродуктивным проблемам: это полименорея, олигоменорея, недостаточность лютеиновой фазы с сохраненным или нарушенным менструальным интервалом.
Влияние веса на репродуктивную функцию
И если мы посмотрим сейчас на эту проблему немного с другой стороны, то у врача, который занимается бесплодием, возникает вопрос: «А что лучше? Какая пациентка легче для нас: допустим, худенькая изящная Дюймовочка, либо же такая, поднимаете, «пышненькая» пациентка?»
Посмотрите, пожалуйста, это - индекс массы тела. По левую сторону - это недоедание, по правую сторону - переедание. И посмотрите: насколько может повышаться индекс массы тела, а фертильность при этом не будет нарушаться. То есть избыточное питание организм переносит гораздо легче с точки зрения репродуктивной функции, чем дефицит массы тела. Если дальше еще чуть-чуть уменьшается масса тела, то резко начинает падать фертильность.
То есть исследования, которые проводились на людях, показали, что дефицит массы тела, то есть метаболический стресс, переносится гораздо более тяжело с точки репродуктивной функции, чем повышение массы тела. Мы сейчас не говорим про синдром поликистозных яичников, при котором достаточно часто бывают нарушения менструального цикла, потому что это отдельная тема, хотя в общем-то в контексте различных экстримальных нарушений менструальной функции можно было бы об этом говорить.
Но я хотел бы обратить ваше внимание на то, насколько значима нормальная масса тела для нормальной репродуктивной функции. И основная проблема часто бывает в том, что пациентка модельной внешности не может заставить себя набрать парочку-тройку, или десяток этих килограмм. А врач, который занимается её проблемами, вынужден как-то приспосабливаться к ее этим принципам.
Поэтом когда мы сталкиваемся с подобными случаями, коррекция массы тела в сторону увеличения должна быть одной из важных задач, которые преследует врач, ведущий подобных пациенток. И я хотел бы сказать, что мы сталкиваемся порой с очень тяжёлыми случаями, которые видны, что называется "от двери". Вот приходит пациентка, и для того чтобы понять в чем заключается её проблема, мы назначаем ей ряд анализов, в том числе так называем метаболический блок, который направлен на то, чтобы понять: есть или нет у неё скрытая инсулинорезистентность. Причем метаболический блок делается так, что наш сотрудник наблюдает за тем, чтобы пациентка получила необходимую дозу глюкозы в полном объеме. И тут приходит пациентка, у которой был низкий уровень глюкозы, и вдруг через час он еще ниже, а через два часа еще ниже! С чем это связано? Мы наблюдаем за тем, как она эту глюкоза выпила, но мы то видим и по уровню инсулина, и по уровню глюкозы, что она дозу не получила. То есть мы предполагаем, что пациентка настолько отрицательно относится вообще к любой углеводной нагрузке, что она (после того как выпила глюкозу) пошла в санузел и избавилась от содержимого в желудке.
То есть мы видим насколько серьезными бывают психологические проблемы, причем эта пациентка страстно хочет быть мамой, но она не может отказаться от своего модельного образа.
И мы получаем похожую проблему, которую мы имеем при другом экстриме - синдроме поликистозных яичников. Когда для того чтобы восстановилась репродуктивная функция, нужно заставить пациентку сбросить килограмм 10-15 хотя бы, или даже иногда 7-8 килограмм достаточно бывает для того, чтобы у неё совершенно по-другому пошла овуляторная функция. Но она не может себя заставить это сделать, она не может отказаться от еды!
Поэтому у таких пациентов возникают психологические проблемы, которые иногда требуют определенной дополнительной коррекции со стороны специалистов.
И вот посмотрите: вот общий патогенез, то есть психогенный и метаболический стресс приводят к тому, что возникает нарушение вот этих 3-х осей. То есть подавляется ось гипоталамус-гипофиз-яичники, активируется ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, и подавляется одновременно работа щитовидной железы. Вот мы получаем тот букет, с которым сталкивается практически каждый врач, который работает с бесплодием.
Но далеко не всегда врач может понять, что он имеет дело именно с гипоталамическими нарушениями, очень часто он думает, что эти нарушения связаны с синдромом поликистозных яичников и начинает лечить поликистозные яичники; или с какими-то другими нарушениями, и начинает пытаться их корригировать.
Основная задача это постараться вывести организм вот из этого хронического стресса, сделать так, чтобы жизнь этой пациентки была более комфортной, и чтобы отношение к жизни было более спокойным и положительным. Одновременно дать пациентке установку, чтобы она чуть-чуть набрала вес.
Здесь мы не говорим об экстремальном случае, то есть это когда идет речь о нервной анорексии, потому что при ней практически всегда бывает очень глубокое и тяжеловосстановимое нарушение цикла. Но прежде чем развиться нервной анорексии на протяжении многих лет могут идти вот эти промежуточные варианты. И на протяжении долгого времени после первичного похудения у пациентки могут быть стойкие нарушения овуляции, которые связаны именно с функциональными гипоталамическими сбоями.
Психологические проблемы
И хотелось бы поговорить по поводу психологического профиля у женщин с функциональной гипоталамической аменореей. Я уже говорил, что это нереалистические ожидания от себя и от других, то есть такие женщины обладают высоким уровнем требовательности: «Сделай это! Не сделал? Плохой человек!.. Положи эту вещь вот на эту! Ты должен быть вот таким!..» Прежде всего, конечно, всё это сбрасывается на мужа, иногда на детей (если они есть).
Очень часто такие пациентки занимают достаточно высокие менеджерские посты, они хорошо организованы, они требуют, чтобы всё лежало на своих местах, всё было от начала до конца очень хорошо… То есть это перфекционизм, который может показаться полезным в определенных профессиях, на определенных уровнях руководящих должностей, а иногда на уровне подчиненных, допустим, личный секретарь-перфекционист, который всё делает основательно от начала до конца... Но это вот именно та психологическая категория женщин, которые часто испытывают дискомфорт, и у которых вот эта ось работает неправильно.
Также одна из психологических особенностей этих пациенток то, что они часто пасуют перед решением проблем. То есть когда проблемы возникают, на психологическом уровне эти проблемы решаются не адекватным образом: решение каждой проблемы приводит к образованию стресса. И когда мы начинаем погружаться в их историю, нам кажется, что вот, наверное, там мы найдем какой-нибудь стресс, или какие-нибудь сильные обиды и т.д. Но, как правило, это совершенно обычная история жизни, без каких-то моментов - то есть это особенности их психологической конституции.
И когда мы говорим о психологическом профиле этих женщин, мы, конечно, должны отсечь у этих женщин те состояния, которые связаны уже с большими психологическими заболеваниями: шизофрения, МДП, депрессия. Если есть депрессия или другие хронические состояния, то безусловно они требуют коррекции в первую очередь, и только потом мы будем заниматься восстановлением менструального цикла. То есть при больших психических заболеваниях есть всегда опасность того, что нарушение менструального цикла может быть одним из симптомов.
Диагностика
Пару слов по поводу диагностики этих состояний: что мы будем видеть у этих пациенток?
Во-первых мы будем видеть историю нормального менструального цикла. Как правило нарушению цикла, либо бесплодию предшествует какой-то стрессовый компонент, который женщина может четко обозначить. Обычно это либо обострение какого-то хронического заболевания, которое приводило к ослаблению организма в целом, но чаще всего это очень жесткая попытка похудания. И часто бывает так, что вот пациентка говорит: «Я всегда была полной, меня это не устраивало», «я хотела нравиться мужчинам», «посмотрите на мои фотографии: как я выглядела до и после», «вот я заставила себя похудеть» И начинается резкая программа похудения, экстремальная. То есть получается ограничение калорийности плюс одновременное увеличение нагрузок - и мы получаем проблему.
Есть женщины, которые очень чувствительны к физическим нагрузкам: калорийность не менялась, но при этом, допустим, она резко начала заниматься фитнесом - и начинаются различные нарушения. Это довольно таки часто относятся к нашим современным жительницам городов: когда идет достаточно интенсивная социальная и профессиональная нагрузка, и если добавляются еще эти хронические нагрузки, которыми она себя истязает (а может даже не истязает, а возникает ощущение эйфории от того, что идут такие нагрузки, вырабатываются эндорфины), то организм может воспринимать это как стрессовую нагрузку, и будет выключать цикл.
Когда мы проводим гормональное обследование, то мы, как правило, будем видеть очень низкие показатели гонадотропных гормонов. Здесь нет каких-то таких общих правил, и всё зависит от конкретного организма и особенностей конституции данной женщины.
В легких случаях уровень гонадотропных гормонов может быть в нижних границах нормы, причем ФСГ будет чуть-чуть побольше, чем ЛГ; но в экстремальных случаях - после того, как буквально год назад гонадотропные гормоны были абсолютно нормальными - мы получаем практически нулевые цифры: меньше 0-0,02, то есть очень тяжелые нарушения.
Причем иногда мы это видим у женщин в период предменопаузы. После 40 лет возникает какой-то стресс, возникает, допустим, кризис 40-летнего возраста (когда ты уже видишь, что ты уже не та, а хочется быть той), и у женщин 42-44 лет вдруг мы видим, что уровень ФСГ и ЛГ меньше единицы. То есть это говорит о том, что скорее всего здесь включился стрессовый компонент. Понятно, что уровень эстрадиола будет очень маленьким, потому что нарушается овуляция, но в самых легких случаях (уровни всех этих гормонов могут быть более-менее нормальными) мы видим, что уровни прогестерона во второй фазе могут быть субнормальными (по нашим нормам, с которыми мы работаем, нормальные цифры прогестерона для фертильных циклов - больше 22-23 в пике фазы желтого тела). И если мы видим, что эти цифры будут где-то 5-10, то они неадекватны. То есть овуляция идет, мы видим это по уровню прогестерона, но качество этой овуляции ухудшено. И одним из факторов ухудшения овуляции может быть вот этот функциональный гипоталамический гипогонадизм.
Очень важна оценка функции щитовидной железы, потому что здесь, как правило, мы будем видеть сниженные концентрации общих гормонов. Если мы обычно, когда анализируем функции щитовидной железы, в большей степени ориентируемся на свободные фракции гормонов (не связанные с транспортными белками), то при функциональном гипоталамическом гипогонадизме будет снижение продукции Т3 и Т4. А продукции мы можем оценить именно по общим концентрациям тироксина и трийодтиронина. И будет повышаться концентрации кортизола, но поскольку он вырабатывается в своем особом режиме, то в некоторых случаях лучше смотреть даже не гормоны крови, а гормона слюны. Потому что слюна в большей степени отражает более стабильные и более воспроизводимые концентрации этих гормонов.
Поэтому, если мы видим вот эти все вещи, то соответствующим образом мы должны это всё учитывать, для того чтобы правильным образом планировать терапию.
Гормональная терапия не является предпочтительной, потому что очень часто назначение гормональных препаратов идет с целью восстановления менструального цикла, но при этом ситуация, которая внутри тех механизмов регуляции, которые во всем этом деле происходят, будет хуже. Поэтому здесь нужно приложить все силы для того, чтобы разобраться, что является стрессовыми факторами внутри организма, потому что у нас, к сожалению, очень мало специалистов, занимающихся обычными хроническими стрессами. У нас много специалистов, которые занимаются стрессами при катастрофах, стихийных бедствиях, военных действиях (есть даже специальные кафедры);. но насколько я понимаю, нет кафедр, которые работали бы с тем, чтобы понимать механизмы хронического стресса.
Мы должны понимать, что здесь, конечно, очень большая роль принадлежит и энергетическому балансу; поэтому очень важно помочь пациентке правильным образом оценить ситуацию, и заставить себя питаться. То есть она должна немного по-другому взглянуть на себя, полюбить себя в чуть большем весе. Мы не стремимся к тому, чтобы она была полной, иногда даже не бывает дефицита массы тела, просто организм может воспринимать эту ситуацию как дефицит, и поэтому очень часто бывает лучше чуть-чуть поправится. И это должны понимать окружающие; муж должен внимательнейшим образом относиться к женщине, и не требовать от неё, чтобы она всегда была как какая-нибудь киноактриса или модель с подиума…Важно, чтобы у женщины были правильные женские округлости, это эволюционно так заложено; женщины так сформировались, значит нашим предкам нравились такие формы.
Если возникает такая проблема в семье - нарушение цикла, связанное с психогенным стрессом - то конечно здесь важна бывает дополнительная психологическая поддержка. Могут использоваться разные методы, на Западе в основном используется так называемая когнитивная бихевиористская групповая терапия.То есть проводятся занятия, на которых пациенткам пытаются рационально объяснить какие-то вещи, помочь принять себя, чтобы она, подходя к зеркалу, не мучилась острой критикой своего тела, потому что всё это создает тяжелые проблемы. В общем-то нужно, чтобы женщину любили окружающие близкие люди: муж, семья; чтобы наша женщина воспринимала мир как можно в более положительном свете. Не нужно ставить постоянно перед собой каких-то задач. И если ты постоянно находишься в стрессе, то может быть немного по-другому посмотреть на жизнь. Так как всё это имеет очень большое значение для репродуктивной функции.
Ну и говоря о перфекционизме, я всегда вспоминаю про свой первый случай такого рода гипоталамического гипогонадизма, с которым я столкнулся в самом начале самостоятельной работы как врача гинеколога-эндокринолога. Тогда в конце 80-х годов ко мне пришла на прием пациентка, (а тогда врач гинеколог-эндокринолог был как без рук без графиков базальной температуры, которые рисовались на миллиметровой бумаге), и принесла мне несколько сумок этих графиков за 10 лет! Мы наметили какие-то шаги по обследованию, тогда только запускали программу гормонального обследования, которая была до этого достаточно дефицитной в Москве…И вдруг осенью она приходит ко мне и говорит: «Я забеременела!». Оказывается, она просто уехала отдыхать в горы, выбросила эти все сумки - они с мужем решили, что всё: они больше не могут жить под таким стрессом, когда нужно постоянно просыпаться в одно и то же время, до того туалета вставлять прямую кишку этот градусник, держать его несколько минут, потом откладывать и всё в жестком режиме... И буквально в первом же цикле, после того как они уехали, она забеременела.
И сегодня, когда мы проводили консилиум, я просто приводил этот пример врачам, что каждый врачей акушеров-гинекологов иногда сталкивается с такими чудесными случаями, когда приходит супружеская пара, которая долго не может забеременеть: поговорили с врачом, и что-то такое на психологическом уровне включается, что они приходят в следующем цикле уже с беременностью. И у врача возникает такое ощущение, что он обладает какими-то сверхчеловеческими способностями. Но на самом деле это связано с тем, что беременность наступает из-за того, что совсем небольшой стрессовый компонент приводил к тому, что сбивается репродуктивная функция...
К проблеме функционального гипоталамического гипогонадизма, безусловно, мы будем возвращаться еще неоднократно, потому что тема это очень важная, но тем не менее, она плохо изучена. То есть это самая частая причина аменореи. Но посмотрите наши учебники: где это всё написано? Вы прочитаете там кучу всего: гиперпролактинемия, синдром поликистозных яичников, опухоли яичников и так далее, ничего вы этого там не найдете…
И последнее: этот диагноз ставится методом исключения. Если вы столкнетесь с подобного рода пациенткой, обязательно нужно делать МРТ или КТ головного мозга, то есть нужно отключить опухоли; нужно сделать электроэнцефалографию; посмотреть глазное дно - то есть мы должны исключать органику. Потому что, если вы пропустите органику и будете считать, что это просто функциональное нарушение, то вы можете попасть в очень неприятную ситуацию; и пациентка своевременно может не получить необходимую ей помощь.
Вот краткий такой обзор по функциональному гипоталамическому гипогонадизму. Мы начали говорить об этом еще в декабре, продолжили сегодня, и возможно какие-то аспекты, которые связаны с этой проблемой мы продолжим обсуждать и во время следующих наших эфиров.
Бесплодие — это не болезнь, это симптом, говорящий о наличии факторов, которые снижают фертильность у мужа и жены. Как правило, существует не один фактор, а совершенно наборы факторов. Тщательное обследование и улучшение каждого из факторов во многих случаях помогают решить проблему.
Вы можете записаться на консультацию в ЦИР онлайн.
