Итак, бывают ли исключения, когда делеция есть, а пороков развития и снижения IQ нет?
Бывает, что изменения затрагивают небольшой участок хромосомы, лишенный структурных генов. Эти участки расположены в прицентромерных районах хромосом 1, 9, 16, так же из них состоят короткие плечи акроцентрических хромосом. Изменение морфологии хромосом за счет этих районов в современной интерпретации не прописывается, как патология. Что бы вы могли себе представить, как это выглядит, взгляните на картинку ниже.
Здесь вы видите значительное увеличение короткого плеча на хромосоме 15 за счет амплификации как спутников, так и спутничных нитей. На хромосоме 13 ситуация обратная: здесь вовсе нет ни спутников ни спутничных нитей. Это полиморфные варианты нормы, встречаются достаточно часто.
Гораздо реже встречаются микроделеции теломерных районов аутосом без сопровождающих эти перестройки пороков развития. Дело в том, что теломеры препятствуют «слипанию» свободных нитей ДНК, за счет чего и возникают отдельные хромосомы в процессе деления клетки. Поэтому, без теломеры хромосома существовать не может. Клетка стремится компенсировать данное событие, в результате чего часто возникают кольцевые хромосомы, «кольца». Вот так это выглядит (кольцевая хромосома указана стрелкой)
Происходит это за счет делеции как в коротком, так и в длинном плече, «липкие» концы образуются с обеих сторон и замыкаются сами на себя. Размер делеции может варьировать и, в данном случае, я демонстрирую уникальную находку у взрослого, соматически здорового человека с нормальным IQ. Это значит, что ни один структурный ген в перестройку не вовлечен. На каком же основании этот человек попал в поле зрения генетиков? -спросите вы. Дело в том, что подобные нарушения морфологии хромосом препятствуют нормальному процессу деления клетки, обмену генетическим материалом между гомологами - кроссинговеру и т.д. Это сказывается на репродуктивной функции, приводит к спонтанным абортам на ранних сроках, привычному невынашиванию или вовсе к бесплодию.
Делеции в половых хромосомах тоже, как правило, составляют исключение и не приводят к инвалидизации. Они могут быть различной протяженности. Это и уже известные вам кольца
Делеция короткого плеча хромосомы Х
Делеция длинного плеча хромосомы Х
И еще одну перестройку хочу описать, которая уже не является делецией в чистом виде, но является таковой по своей сути. Это образование изохромосомы Х по длинному плечу. Вот так это выглядит
Получается такая хромосома в результате не правильной пространственной ориентации хромосомы Х во время деления. Дело в том, что во время деления клетки хромосомы выстраиваются на экваторе таким образом, чтобы в каждую новую клетку попало как короткое, так и длинное плечо. Нарушение пространственной ориентации приводит к тому, что в одну вновь образующуюся клетку попадает только короткое плечо, а в другую только длинное. Далее мы получаем то, что вы видите на картинке. Т.е. хромосом в клетке 46, но перестроенная хромосома Х не может нормально функционировать, так как содержит не весь генетический материал. Получается, что материала длинного плеча в избытке, а материала короткого плеча не хватает.
ВАЖНО! Делеции хромосомы Х встречаются только у женщин! Мужской организм предполагает наличие только одной хромосомы Х и она должна присутствовать в геноме полностью, иначе мужской эмбрион развиваться не будет. Важно помнить, что делеции хромосомы Х часто встречаются в мозаичном состоянии. Тогда, для подсчета %-го соотношения мозаичного и нормального клонов необходимо увеличить выборку просмотренных метафаз. И опять встает вопрос важности написания диагноза в направлении! У мужчин могут встречаться другие перестройки с вовлечением хромосомы Х, но только сбалансированные.
Ну, а что же хромосома Y? Бывают ли и в ней делеции? Бывают!
Для начала вспомним, что расположено на хромосоме Y
Итак, начнем с того, что практически все длинное плечо хромосомы Y занимает гетерохроматин, т.е. область, где нет структурных генов. Размеры ее могут варьировать без ущерба для организма. Т.е «большой» или «маленький» Y за счет увеличения/уменьшения гетерохроматина, не имеет значения, важна только целостность того маленького эухроматинового участка, где расположен локус AZF, гены которого ответственны за сперматогенез. Тут я хочу повторить то, что уже писала в ответе одной из читательниц. AZF-это локус, т.е. отрезок определенной длинны на хромосоме У, где располагаются гены (не один, а множество), ответственные за сперматогенез. Общая суммарная длина локуса (всех вместе субрегионов) составляет примерно 7,5 млн. п. о., т.е. даже полная делеция локуса AZF находится почти на уровне предела чувствительности глаза. Но главное то, что мутации в локусе AZF во-первых, бывают разные, не только делеции, но и дупликации, инсерции и т.д., хотя именно делеции расцениваются как диагностически значимый фактор и, во-вторых, затрагивают маленькие отрезки ДНК размером от 1(одного) нуклеотида! (это т.н. точковые мутации). Ни один световой микроскоп не способен разглядеть такое. Поэтому, исследование локуса AZF-это принципиально другой метод, это уже молекулярная (ДНК) диагностика. Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) и молекулярная диагностика, эти методы являются взаимодополняющими, а не взаимоисключающими. Кариотипирование - это обзор всего генома, он должен предшествовать молекулярныму анализу, т.е., прежде чем перейти к изучению конкретного гена/семейства генов/локуса, необходимо убедиться, что искомый участок в геноме а) присутствует, б) не вовлечен в крупную хромосомную перестройку.
Вот одно из состояний, которое наглядно показывает, почему надо сначала делать кариотип и только после этого приступать к молекулярным исследованиям.
Здесь вы видите полную делецию длинного плеча хромосомы Y, которая приводит к тяжелым формам нарушения сперматогенеза.
А вот еще один пример
Это инверсия, т.е поворот участка хромосомы на 180*, в результате которой локус AZF может быть поврежден, что, опять же, может привести к нарушению сперматогенеза.
Что касается короткого плеча хромосомы Y, то тут ситуация такова: в коротком плече расположен ген SRY, ответственный за развитие именно мужского организма. Если произошла делеция короткого плеча хромосомы Y, включая ген SRY, то, вероятнее всего, эмбриончик разовьется в девочку. Но бывает и еще сложнее! Не смотря на работающий SRY эмбрион все равно развивается в девочку, которая, дожив до определенного возраста, сталкивается с аменореей/дисменореей. Так вот. ХY -девочки с включенным SRY представляют собой группу риска по развитию онкозаболеваний органов малого таза и молочных желез. Поэтому, очень важен вопрос кариотипирования девушек-подростков и женщин с различными нарушениями менструального цикла ДО начала гормональной терапии!
В следующий раз я расскажу вам о том, какими еще бывают хромосомные перестройки.
Кариотип: структурные перестройки хросомом. Часть 1.
Читать все статьи по цитогенетике
Кариотипирование + фото в лаборатории ЦИР
