Сегодня мы начинаем рубрику «Редкие синдромы». Мы будем рассказывать о редких синдромах, так или иначе связанных с репродуктивным здоровьем, лабораторной диагностикой, генетическим консультированием.
Что такое синдром Кальмана?
Синдром Кальмана – это состояние, которое характеризуется задержкой или отсутствием полового созревания и нарушением обоняния.
При синдроме Кальмана уровень обоняния уменьшен (гипосмия) или полностью отсутствует (аносмия). Многие люди с синдромом Кальмана не знают, что они не в состоянии обнаружить запахи до обнаружения этого нарушения при тестировании.
Регуляция полового созревания
Половое созревание регулируется железами внутренней секреции. В гонадах — половых железах (яичках у мужчин и яичниках у женщин) происходит выработка половых гормонов. Именно они способствуют развитию половых органов и появлению половых признаков, а также выполняют множество других функций, в первую очередь, связанных с репродукцией. Если выработка половых гормонов недостаточна, это состояние называется гипогонадизмом. Как правило, гипогонадизм сопровождается недостаточным развитием самих половых желез и другими нарушениями. Если есть дефекты в самих гонадах, это называется первичным гипогонадизмом.
Но над гонадами тоже есть свой начальник, который управляет их функциями — гипофиз — маленькая, но чрезвычайно важная железа. Ею в свою очередь управляет гипоталамус. Гипофиз выделяет свои гормоны, которые стимулируют активность яичек и яичников. Если функция гипофиза недостаточна, или нарушена передача сигнала к яичкам и яичникам, их функция снижается. Это называется вторичным гипогонадизмом, то есть обусловленным не самими гонадами.
Гипофиз управляет железами по принципу отрицательной обратной связи. Если половых гормонов много, гипофиз снижает выделение своих гормонов и наоборот. С этим связана еще одна часть классификации: если гонады выделяют недостаточно гормонов, гипофиз выделяет много — это называется гипер (гипер = много)гонадотропный гипогонадизм. Если гипофиз выделяет мало гормонов — гипо (гипо = мало) гонадотропный гипогонадизм. Бывает еще и нормогонадотропный гипогонадизм, когда гипофиз работает хорошо, а гормонов яичка не хватает.
Симптомы синдрома Кальмана
Синдром Кальмана является формой гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), что является условием влияния на выработку гормонов, управляющих половым развитием. Мужчины с гипогонадотропным гипогонадизмом часто рождаются с необычно маленьким пенисом (микропенис) и неопустившимися яичками (крипторхизм). В период полового созревания, у людей с наиболее выраженными изменениями не развиваются вторичные половые признаки, такие как рост волос на лице и изменение тембра голоса у мужчин. У женщин в период полового созревания обычно не начинают менструации, молочные железы остаются недоразвитыми. У некоторых людей период полового созревания проходи не полностью или с задержкой.
При синдроме Кальмана уровень обоняния отличает синдром от большинства других форм гипогонадотропного гипогонадизма, которые не влияют на обоняние.
Особенности синдрома Кальмана могут меняться, даже внутри одной семьи. Дополнительные признаки и симптомы могут включать в себя отказ: недоразвитее одной почки (одностороннее почечная агенезия), расщелина твердого неба (волчья пасть) или верхней губы (заячья губа), аномальные движения глаз, потеря слуха и аномалии развития зубов. У некоторых пораженных болезнью людей выявляется такое состояние, как бимануальная синкинезия, при котором движения одной руки зеркально повторяют движения другой. Бимануальная синкинезия может сделать трудновыполнимыми задачи, при которых требуются разнонаправленные движения рук, например, игра на музыкальных инструментах.
Формы синдрома Кальмана
Исследователи выявили четыре формы синдрома Кальмана, которые отличаются по своей генетической причине. Каждый из этих типов характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом и нарушением обоняния. Другие изменения, такие как расщелина неба, скорее всего, выявляются только при 1 и 2 типе.
На сколько распространен синдром Кальмана?
Синдром Кальмана, по оценкам, выявляется у 1 из 10000-86000 человек и встречается чаще у мужчин, чем у женщин. Наиболее распространенной формой заболевания является синдром Кальмана 1 типа. Соотношение между мужчинами к женщинами составляет от 4:1 до 5:1. Классический синдром Кальмана является врожденным нарушением.
Какие гены связаны с синдромом Кальмана?
Мутации в генах KAL1, FGFR1, PROKR2 и PROK2 являются причиной возникновения синдрома Кальмана. Мутации в гене KAL1 приводят к возникновению синдрома Кальмана 1 типа. Синдром Кальмана 2 типа является результатом мутаций в гене FGFR1. Мутации в генах PROKR2 и PROK2 вызывают синдром Кальмана 3 и 4 типов.
Гены, связанные с синдромом Кальмана играют роль в развитии определенных областей мозга при внутриутробном развитии. Хотя некоторые из их конкретных функций неясны, эти гены, по-видимому, участвуют в формировании и движении (миграции) группы нервных клеток, которые специализируются на обонянии (обонятельные нейроны). Эти нервные клетки собираются вместе в пучок, который называется обонятельной луковицей, имеющей решающее значение в восприятии запахов.
Гены KAL1, FGFR1, PROKR2 и PROK2 также играют роль в миграции нейронов, которые производят гормон под названием гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). ГнРГ контролирует выработку ряда других гормонов, управляющих половым развитие до рождения и в период полового созревания. Эти гормоны важны для нормальной функции половых желез (яичников у женщин и яичек у мужчин).
Исследования показывают, что мутации в гене KAL1, FGFR1, PROKR2 или PROK2 нарушают миграцию обонятельных нейронов, а так же нервных клеток, продуцирующих ГнРГ в развивающемся мозге. Если обонятельные нейроны не соберутся в обонятельную луковицу, то обоняние будет нарушено или полностью отсутствовать. Неправильное расположение нейронов, производящих ГнРГ нарушает выработку некоторых половых гормонов, что влияет на нормальное половое развитие и вызывает черты, характерные для гипогонадотропного гипогонадизма. До конца не ясно как генные мутации приводят к формированию других возможных признаков и симптомов синдрома Кальмана. В связи с различием проявлений этот синдрома среди людей учеными было сделано предположение, что могут быть вовлечены дополнительные генетические и экологические факторы.
Генетический анализ при синдроме Кальмана
Для диагностики синдрома Кальмана проводится генетический анализ на ряд мутацией в генах. Список может быть довольно большим, а анализ проводиться — долго. На одновременные мутации в генах KAL1, FGFR1, PROKR2 и PROK2 приходится от 25 до 30 процентов всех случаев синдрома Кальмана. В тех случаях, когда мутация не была идентифицирована ни в одном из этих генов, причина заболевания неизвестна. Исследователи ищут другие гены, которые могут вызывать это заболевание.
Как наследуется синдром Кальмана?
Синдром Кальмана 1 типа (вызванный с мутациями в гене KAL1) имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Ген KAL1 расположен на Х-хромосоме, которая является одной из двух половых хромосом. У мужчин (которые имеют только одну Х-хромосому), одного измененного гена достаточно для проявления данного синдрома. У женщин (которые имеют две Х-хромосомы) для проявления данного синдрома, мутация должна присутствовать в обоих генах. Мужчины страдают от Х-сцепленных рецессивных заболеваний гораздо чаще, чем женщины. Сыновья не наследуют Х-сцепленный фактор от отцов.
В большинстве случаев синдрома Кальмана 1 типа описывается, что в семье поражен только один человек. Часть пораженных заболеванием людей наследуют мутацию KAL1 от своих матерей. У других - мутации в гене KAL1 являются приобретенными.
Другие формы синдрома Кальмана могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу, что означает одного измененного гена достаточно для проявления заболевания. В некоторых случаях имеется наследование мутации от одного из родителей. В других – проявление новых мутаций в гене, случающихся у людей не имеющих истории заболевания в их семье.
В нескольких семьях, синдром Кальмана связан с аутосомно-рецессивным путем наследования. В таком случае оба родителя заболевшего имеют в своем геноме одну копию мутантного гена, но у них, как правило, не проявляются признаки и симптомы заболевания.
Диагностика синдрома Кальмана
Основными методами диагностики считаются:
- Определение в сыворотке крови уровня эстрогенов, фоликулостимулирующегои лютеинизирующего гормонов. Отмечается снижение уровня гормонов.
- Пробы с гонадолиберином и кломифеном, позволяющие оценить функциональное состояние гипоталамуса и гипофиза.
- Определение костного возраста: рентгенологическое исследование левой руки и запястья, позволяющие задержка эпифизарного созревания.
- У женщин при УЗИ органов малого тазаопределяются уменьшенные размеры яичников и матки;
- Магниторезонансная и компьютерная томография – иногда позволяете увидеть атрофию обонятельных луковиц и новообразования в гипоталамо-гипофизарной области.
- Определение уровня электролитов в сыворотки крови.
- Определение уровня ферритина в сыворотке крови.
- Определение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови или моче (тест на беременность).
- Определение уровня общего или свободного тестостерона в сыворотке крови.
- Определение уровня эстрадиола в сыворотке крови.
- Определение уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина в сыворотке крови.
- Определение уровня инсулиноподобного фактора роста I и белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3) в сыворотке крови.
- Определение уровня пролактина в сыворотке крови.
- Спермограмма.
- Трансторакальная эхокардиография.
- Ультразвуковое исследование почек.
- Аудиометрия.
- Электроэнцефалография и некоторые другие тест на которых бы хотелось остановиться в отдельной статье.
Диагностика и лечение, как правило, осуществляться в амбулаторных условиях. Проведение диагностики и лечения в условиях стационара может быть необходимо для пациентов с врожденными пороками сердца или острого надпочечниковой недостаточностью.
Все пациенты с синдромом Кальмана постпубертатного возраста являются кандидатами на проведение заместительной терапии половыми стероидами при отсутствии противопоказаний.
Репродуктивная функция и синдром Кальмана
При необходимости могут быть применены дополнительные методы лечения, направленные на восстановления фертильности.
При неэффективности терапии ГнРГ или гонадотропином и при недостаточном количестве сперматозоидов у пациентов мужского пола с синдромом Кальмана возможно проведение вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), переноса зигот (ZIFT) или гамет (GIFT) в маточные трубы.
Консультации специалистов
В зависимости от возраста пациента должны быть проведены консультации смежных специалистов:
- Эндокринолог и репродуктолог
- Кардиолог
- Кардиоторакальный хирург и детский хирург
- Невролог и психиатр
- Отоларинголог
- Дерматолог
