110 лет прошло со дня рождения Питера Брайана Медавара, выдающегося ученого и исследователя, лауреата Нобелевской премии по медицине от 1960 года, являющегося одним из основоположников иммунологии репродукции. Медавар родился в Бразилии в 1915 году. Вскоре после его семья переехала в Великобританию, где позднее Медавар закончил Оксфордский университет. В 40-е годы ученый заинтересовался проблемами тканевой совмести и начал проводить исследования в этой сфере. На основе экспериментов с мышами выявил, что иммунологическая толерантность формируется во внутриутробном периоде: при контакте с чужеродными белками в этом периоде, они начинают восприниматься как свои. Чужеродные антигены, с которыми организм не сталкивался во внутриутробном периоде вызывают активацию иммунной системы. Роль этих исследований, несомненно, велика. Были выяснены фундаментальные механизмы иммунологической толерантности и сформулировано положение, что в основе работы иммунной системы лежит принцип распознавания свое-чужое.
Эволюция живорождения у позвоночных
Одна из важнейших работ Медавара «Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates» большей частью посвящена актуальной в те годы проблеме – иммунологии резус-конфликта. Кроме того, Медавар пишет об иммунологической проблеме беременности, которая характерна для всех позвоночных, обладающих живорождением. Плод наполовину по своему генетическому материалу чужероден для организма матери, так как половину этого материала он получает от отца. В то же время существуют механизмы, обеспечивающие нормальное развитие беременности, и иммунологический конфликт не возникает. Медавар предполагал, что плацента представляет собой некий иммунологический барьер, который изолирует плод от организма матери. И это является значимым фактором. Если мы посмотрим, как работает плацента у всех видов позвоночных, которые обладают живорождением, то действительно существует ее определенная барьерная функция.
Все публикации о плаценте в нашем блоге.
Предшественники и последователи Медавара
Вклад профессора Медавара в иммунологию репродукции переоценить невозможно. Хотя на самом деле иммунология репродукции началась гораздо раньше. Наш великий ученый Илья Ильич Мечников много писал на тему иммунологии и внес большой вклад в развитие учения о клеточном иммунитете. Медавар высоко ценил Мечникова и ссылался в том числе и на его работы. Если брать развитие иммунологии репродукции на практическом уровне, то следует сказать, что соавтором Нобелевской премии Медавара был Биллингем, который занимался практической частью исследований. В дальнейшем Биллингем. а затем и его ученик профессор Скотт реализовали себя в таком научном направлении как трансплантация органов (в том числе женщинам, планирующим беременность). Еще одним из основоположников практической репродукции в мире стал профессор Алан Бир, который также был учеником Биллингема. Он создал одни из первых клиник, программы которых были связаны с клиническим обследованием и выявлением причин иммунологических проблем невынашивания беременности. Также были разработаны методы иммунологической терапии, которые до сих пор используются в практике.
Иммунологические проблемы беременности
Не всегда иммунная система матери обладает иммунной толерантностью к антигенам плода. Можно выделить несколько групп иммунологических проблем, которые связаны с рисками различных нарушений беременности.
К ним относятся:
Относительно неблагоприятное соотношением между различными антигенами тканевой совместимости. Традиционная интерпретация этой проблемы, которая идет еще с 80-90-х годов – это похожесть супругов по генам HLA. Похожесть по генам HLA системы 2 класса в каком-то проценте случаев может быть значима, но это не самый главный фактор, который мы выявляем, когда обследуем супружескую пару на HLA гены. С точки зрения современного понимания того процесса, который происходит, на первый план выходит иммунологическое обследование, связанное с оценкой развития механизмов нарушения иммунологической толерантности – это то, что касается Т-регуляторных клеток. В начале первых десятилетий этого века было обнаружено, что именно эти клетки обеспечивают развитие иммунологической толерантности к генам, полученным от отца. Оценку этой части иммунных проблем обеспечивает такое исследование как иммунограмма, которое показывает на сколько агрессивна может быть иммунная система матери по отношению к тем факторам, которые унаследованы от отца.
Иммунологические анализы после замершей беременности
HLA разных типов и беременность. Если же брать HLA исследование, то на первый план выходят антигены HLA 1 класса, те, которые мало где смотрят. Этот анализ показывает риск конфликта по системе С1/С2. Антиген HLA-С экспрессируется на клетках трофобласта, которые обеспечивают колонизацию децидуальной оболочки матки и глубоко замещают собой элементы сосудистой стенки артерий, которые питают материнский организм. Антигены HLA-С могут относится к группе С1 или С2. Антигены HLA-С1 материнский организм достаточно хорошо распознает как свои и включает реакции толерантности. Если же на поверхности этих клеток появляются унаследованные от отца HLA группы С2, женский организм может воспринимать их как чужеродные, что увеличивает риск невынашивания беременности, неудачных попыток ЭКО и осложнений беременности на больших сроках. Исследование на гены HLA-С является распространённым в большом количестве стран. Если у отца обнаруживаются HLA группы С2 целесообразно провести исследование рецепторов на поверхности клеток-киллеров матери. Особенно значима ситуация конфликта С1/С2, когда ребенок полностью чужероден для материнского организма (например, при ЭКО донорской яйцеклеткой или при суррогатном материнстве). Поэтому при оценке иммунологических факторов очень важно оценивать их целиком.
Про HLA в ЦИРопедии
Важным методом лечения в таких вариантах иммунологических проблем является введение внутривенного иммуноглобулина, что в ряде стран может стать проблемой. Назначение интерлипидов и глюкокортикоидов не будет альтернативой лечения и не всегда является желательным для организма матери и плода.
Иммуноглобулин при беременности
Резус-конфликт
Во времена Медавара при оценке рисков, связанных с иммунологией, уже было известно состояние, которое в настоящее время поддается успешной профилактике. Резус-конфликт в настоящее время не является проблемой и поддается терапии при соблюдении международных и национальных протоколов.
Аутоиммунные нарушения
Следующий вариант нарушений – это аутоиммунные состояния, когда появляются различные виды аутоиммунных антител, которые направлены против собственного организма и нарушают аутотолерантность. Аутоиммунные состояния играют колоссальную роль в развитии проблем, связанных с нарушением развития беременности.
К таким состояниям относится антифосфолипидный синдром, который может встречаться в двух формах: васкулярный и акушерский. При васкулярном АФС более выражена симптоматика, он характеризуется тремя симптомами: нарушение развития беременности, рецидивирующие тромбозы и высокие титры антител, включая волчаночный антикоагулянт. Такой вариант мы видим довольно редко. При акушерском АФС отсутствуют рецидивирующие тромбозы и более низкий титр аутоиммунных антител. Поэтому важным обследованием является полный и широкий анализ аутоиммунных факторов, которые обязательно нужно учитывать. В настоящее время аутоиммунные состояния очень успешно ведутся. Терапия обеспечивает нормальную имплантацию и повышает успех ЭКО, резко снижается вероятность невынашивания беременности на ранних сроках, а ребенок практически полностью защищен от осложнений на поздних сроках.
АФС и беременность
Недооцененные иммунологические проблемы
Существуют особенности иммунной системы при эндометриозе, а также особенности течения беременности на фоне воспалительных заболеваниях ЖКТ. Эти очень значимые факторы, на которые можно повлиять элементарными диетическими рекомендациями, часто не учитываются и могут значительно повысить риски нарушения беременности. Еще одна неявная проблема – это проблема гемохроматоза, когда идет избыточное накопление железа в организме женщины, что значительно осложняет работу печени и органов внутренней секреции. Игнорирование этой проблемы также может привести к более высокому риску различных проблем беременности.
По каким анализам можно заподозрить гемохроматоз?
Конфликт по системе антигенов тромбоцитов между матерью и ребенком является также весьма недооцененной проблемой. Такие ситуации можно выявить при генетическом анализе полиморфизма генов гемостаза. В анализе встречаются полиморфизмы четко ассоциированные с группами крови тромбоцитов, а также видны потенциальные проблемы, которые связаны с образованием в организме матери антител, которые направлены против тромбоцитов плода. Антитромбоцитарные антитела приводят к снижению количества тромбоцитов и повышают риск внутрижелудочковых кровоизлияний, что может стать причиной антенатальной гибели плода. Назначение достаточно простой терапии может на порядок снизить вероятность возникновения данной проблемы.
Антитела и беременность
Ведение беременности с иммунологическими рисками
Состояние медицинской практики в плане обследования и ведения беременности, связанной с иммунологическими проблемами, которые еще совсем недавно были сложны в диагностике и терапии, в настоящее время вышло на новый уровень. Мы должны понимать, что не всегда то, что мы ищем лежит на поверхности. Углубленное исследование поможет с очень большой вероятностью определить причину той или иной проблемы и составить четкий план ведения беременности, с обязательным выявлением тех факторов, которые требуют прямого и немедленного действия. Назначение обследований на основных критических сроках беременности поможет выявить риски и вовремя начать терапию.
Иммунология репродукции: история и современность
