В этой истории поговорим про носительство мутации 21-гидроксилазы (которое не такое редкое, как кажется), врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН), акушерский антифосфолипидный синдром (oAPS), гиперпролактинемию, ревматологическое заболевание и высокий гомоцистеин. Каждая сдача анализов выявляла новые факторы, требующие внимания врача. Но… с каждой из этих проблем и с их совокупностью мы успешно работаем.
В сентябре 2023 года на прием к Алене Анатольевне Гамит обратилась женщина 25 лет с нерегулярным менструальным циклом с первой менструации.
С 19 до 25 лет принимала комбинированные оральные контрацептивы; отменены в связи с планированием беременности. Пациентка самостоятельно отслеживала овуляцию и выявила частые ановуляторные циклы. Ранее был предварительно поставлен диагноз синдром поликистозных яичников. Однако диагноз СПКЯ устанавливается врачом после исключения других возможных причин…
Глава первая. ГОРМОНЫ
Было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза и полное гормональное обследование: базальный уровень гормонов на 2-3 дни цикла, андрогенный профиль при достижении фолликулом 17-18 мм и послеовуляторный уровень гормонов эстрадиола и прогестерона. Подробнее в ЦИРопедии.
При обследовании гормонального фона были выявлены повышенные андрогены и повышенный почти в 10 раз 17-ОН прогестерон, а также гиперпролактинемия 987,53 при норме до 557,13.
По УЗИ -- множественные фолликулы и отсутствие овуляции.
Может ли это быть СПКЯ? Да. А может быть что-то ещё? И снова «Да!». Например, врожденная дисплазия коры надпочечников (ВДКН).
ВДКН – это генетически обусловленное состояние с нарушением синтеза стероидных гормонов.
Поэтому был назначен анализ на мутации 21-гидроксилазы (ген CYP21A2), при котором у пациентки выявлены две мутации: большая делеция del30kb (отвечает за сольтеряющую форму) в гетерозиготном варианте и гомозиготный вариант мутации V281L (неклассическая форма ВДКН, наиболее распространённый патогенный вариант в большинстве европейских популяций).
Ген CYP21A2, ответственный за синтез фермента 21-гидроксилаза, локализован на коротком плече 6-ой хромосомы в локусе HLA III класса, рядом с генами HLA 1 и 2 классов. Наблюдается связь проявлений расстройства с аллелями главного комплекса гистосовместимости, расположенного на той же хромосоме, что и ген CYP21A2. До клонирования гена CYP21A2 пренатальную диагностику ВДКН проводили с помощью HLA-типирования. Подробнее в ЦИРопедии.
В данном регионе имеются четыре вместе расположенных гена: RP, C4, CYP21A2 и TNX, которые образуют модуль RCCX. Этот модуль может быть иметь свою копию (в 75% случаев) или даже две копии (15%), тогда кроме активного гена CYP21A2 есть его копия -- псевдоген, содержащий ряд мутаций, которые приводят к потере ферментативной активности синтезирующегося белка – фермента 21-гидроксилазы. Кроме CYP21 модуль RCCX связан и с другими видами патологии.
В этих генах в процессе мейоза могут образовываться различные генетические рекомбинации. Таким образом в активный ген попадают участки из псевдогена, содержащие в себе патогенные мутации, или образуются химерные гены, состоящие из части псевдогена, несущего патогенные мутации и части активного гена.
Выявленная у супругов делеция около 30 тыс п.н. является одним из вариантов образования химерного гена CYP21A1P/CYP21A2.
Забегая вперед – в зависимости от точки соединения гена и псевдогена выделяют 9 типов химерных генов, из которых 7 вариантов являются классическими, а 2 варианта относятся к аттенуированным.
Риск того, что у женщины родится ребёнок с ВДКН, зависит от генотипа её партнёра. Если у её партнёра нет мутантного аллеля CYP21A2, все её дети будут носителями, но не будут болеть. Если женщина является гомозиготной по слабопатогенному варианту, такому как V281L (p.(Val282Leu)), а её партнёр является носителем патогенного варианта CYP21A2, вероятность того, что 50% её детей будут страдать от неклассической формы, составляет 50%. Поскольку вероятность того, что человек из общей популяции является носителем тяжёлого патогенного варианта, составляет 1,7% (1 к 60), а вероятность того, что у пациента с неклассической формой будет тяжёлый патогенный вариант в сочетании с лёгким, составляет ~60% (так как это происходит в 2/3 случаев), риск рождения ребёнка с классической ВДКН составляет 1 к 600. Однако было доказано, что реальная частота встречаемости составляет около 2,5%, и этот повышенный риск был связан с предположительно более высокой частотой носительства в определённых этнических группах. Таким образом, генотипирование обоих родителей должно быть частью протокола пренатального обследования в семьях, в которых один из родителей является носителем CAH.
Источник
В своих эфирах Игорь Иванович рекомендует сдавать генетический анализ в ЦИР, и вот почему.
В клинических рекомендациях указано: «некоторые лаборатории в РФ проводят диагностику лишь 2-3 наиболее тяжелых патогенных варианта, характерных для классических форм 21-гидроксилазы… Следует проводить анализ максимально возможных для каждой лаборатории патогенных вариантов в гене CYP21A2 при любой форме заболевания. Генетическая диагностика при ВДКН является важным этапом в процессе постановки диагноза и при планировании беременности в семьях, имеющих ребёнка, больного ВДКН или в семьях, включающих гетеро- или гомозиготных носителей патогенных вариантов в гене CYP21A2».
Муж пациентки обследован на максимальный спектр мутаций ЦИР: выявлена такая же делеция, как у жены, а значит -- повышены риски рождения ребенка с классической и неклассической формой ВДНК, носительства мутации.
Пациентке рекомендовано применение преднизолона и спиронолактона. На фоне данной терапии отмечается относительно регулярный менструальный цикл до 40-45 дней и появление самостоятельной овуляции.
Глава вторая. ГЕМОСТАЗ и АУТОИММУННЫЙ ФАКТОР
У пациентки отмечается удлинение АЧТВ до 44 секунд. Для оценки всех факторов риска было рекомендовано дополнительное обследование на полиморфизмы генов гемостаза и антифосфолипидный синдром (замедление свертывания крови в тесте АЧТВ может быть связано с АФС и/или с дефицитом фактора 12).
По дополнительным анализам выявлены положительные антитела к бета2-гликопротеину-1 IgM (47 Ед/мл). Учитывая высокие значение антител, рекомендовано дообследование на другие аутоиммунные факторы (иммуноблот антинуклеаных антител (АНА) и антинуклеарный фактор (АНФ) на Hep-2). Очень неожиданно было увидеть значимо высокие показатели по иммуноблоту SS-A+++, Ro-52+++, SS-B+, положительный АНФ 1:640, ядерный мелкогранулярный тип свечения. Назначена консультация ревматолога для исключения ревматических заболеваний, который дал заключение: Системное поражение соединительной ткани неуточненное. Рекомендуется наблюдение за плодом УЗИ, фетальный допплер в связи с вероятностью развития неонатальной волчанки, контроль АНА. Подробнее об этих антителах и риске остановки сердца плода.
Также выявлены гетерозиготные мутации генов нарушения фибринолиза и рецепторов тромбоцитов F12, F13, PLAT, ITGA2, ITGB3 - гетерозигота, PAI1 - гомозигота, что является фактором нарушения имплантации и течения беременности. По данным анализам на этапе планирования беременности и во время беременности рекомендован к приему низкодозированный аспирин.
Пациентке назначен прием гидроксихлорохина, в том числе при беременности.
Читать про плаквенил при беременности.
Глава третья. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ
При обследовании у пациентки выявлено повышение уровня гомоцистеина до 11,2 мкмоль/л.
По полиморфизмам генов выявлены мутации фолатного цикла, что является причиной гипергомоцистеинемии. В связи с этим пациентке назначен метилфолат и витамины группы В на этапе планирования беременности и во время беременности продолжить.
Глава четвертая: НАСТУПЛЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
На фоне проводимой терапии у пациентки наступает беременность во втором цикле, самостоятельно без стимуляции яичников.
Первый триместр протекает без особенностей. Пациентка проводит всю назначенную терапию.
Пренатальный скрининг пациентка проходит хорошо, показатели в пределах нормы. Пол плода женский.
Во втором триместре пациентка консультирована генетиком и эндокринологом в НЦАГ и П им. Кулакова В.И.: рекомендовано продолжить проводимую терапию.
Дополнительные исследования с учетом мутаций CYP21A2: экспертное УЗИ надпочечников плода. После рождения ребенка -- кариотипирование, анализ CYP21А, консультация эндокринолога.
УЗИ плода и допплерометрия в течение второго триместра показывает отличные показатели.
При контрольных анализах на АНА сохраняются высокие показатели SS-A, Ro-52, SS-B. Аутоантитела на фоне проводимой терапии снизились. Учитывая срок беременности, АФС, высокие титры АНА в терапию добавлен препарат низкомолекулярного гепарина в профилактической дозе.
Третий триместр протекает без особенностей. Плод развивается согласно сроку. Проведена эхокардиография сердца плода, патология со стороны сердца у ребенка не выявлена. Все проводимые исследования -- кардиотокография, допплерометрия -- без патологии.
Глава пятая: ДЕВОЧКА!
3 октября 2024 года на сроке 39 недель родилась девочка 3545 г, 52 см, Апгар 8-9 баллов. Неонатальный скрининг пройден. У девочки обнаружены химерный ген CYP21А1Р/CYP21A2 в гетерозиготном состоянии, локус 1683 V281L гетерозиготная мутация.
Неожиданное развитие в обследовании даже у неотягощенной женщины требует большого внимания и назначения терапии.
Вовремя проведенное обследование и терапия позволило женщине без осложнений выносить беременность до доношенного срока.
