Предисловие
В предисловии к методическим рекомендациям ККАГ говорится, что «эти рекомендации разработаны под управлением Комитета по методикам и контролю Королевской коллегии акушеров и гинекологов в качестве образовательных пособий для акушеров и гинекологов. Эти рекомендации не определяют стандарта медицинской помощи, а также не созданы с целью навязывания исключительного курса обследования и лечения. Они представляют собой признанные методы и способы клинической практики и предлагаются акушерам и гинекологам для включения в свою практику. В зависимости от конкретных нужд пациента, возможностей и ограничений разных учреждений, могут быть различия в подходах к ведению пациентов.». Но поскольку Королевская коллегия акушеров и гинекологов является высшим профессиональным органом Великобитании в области акушерства и гинекологии, в действительности подобные рекомендации являются основой стандарта медицинской практики.
Для правильного понимания данных рекомендаций следует учитывать особенности системы здравоохранения Великобритании. Медицинская помощь в этой стране практически полностью контролируется государственной медицинской службой и бесплатна для пациентов. С целью экономии ресурсов накладываются очень жесткие ограничения на спектр методов обследования и лечения. Все подчинено идеологии минимальной достаточности. Поэтому авторы рекомендаций очень жестко подходят к выбору спектра обследования. После выхода рекомендаций каждый пациент может настаивать на бесплатном проведении всех предлагаемых анализов и консультаций.
Для того, чтобы тот или иной метод обследования или лечения стал частью методических рекомендаций Королевской коллегии, должны быть проведены научные исследования по специальным протоколам. Наиболее надежной формой таких исследований являются так называемые рандомизированные контролируемые клинические испытания (randomised controlled trials). Эти исследования очень дороги, громоздки и требуют больших сроков проведения. Метод, одобренный в результате клинических испытаний, рассматривается как наиболее надежный. Однако развитие медицины происходит очень быстро. Новые методы, в том числе в области невынашивания беременности, разрабатываются во многих центрах Британии, но они бывают доступны далеко не всем пациентам, а только тем, кто принимает участие в специальных исследовательских программах. После окончания исследований (а на это иногда уходят многие годы), проверенные методы становятся частью рекомендаций. К таким методам относится в настоящее время все, что связано с аллоиммунными формами невынашивания беременности (HLA-типирование, СКЛ, лимфоцитоиммунотерапия). Несмотря на то, что они применяются в нескольких научных центрах страны, в рекомендации для всеобщего использования они не вошли.
Положительной стороной консервативного подхода Королевской коллегии является то, что методы, оказавшиеся неэффективными и устаревшими, выводятся из медицинской практики. Тем самым пациенты не подвергаются воздействию ненужных, а иногда и вредных лекарственных воздействий. Примерами таких методов являются применение глюкокортикоидов и препаратов прогестеронового ряда с целью сохранения беременнности.
Перевод выполнен врачом Центра иммунологии и репродукции Н. В. Садиковой.
Мнение авторов рекомендаций не обязательно совпадает с мнением специалистов Центра иммунологии и репродукции.
И. И. Гузов, к. м. н., гл. врач Центра иммунологии и репродукции (Москва)
Рекомендации распределены на разряды в соответствии со схемой, утвержденной Руководством Национальной службы здоровья Великобритании:
Разряд A Рандомизированные контролированные клинические испытания
Разряд B Другие надежные экспериментальные или клинические исследования
Разряд C Доказательства менее надежны, но совет основан на мнении экспертов и одобрен авторитетными органами
Привычное невынашивание беременности определяется как невынашивание трех и более беременностей подряд. С этой проблемой сталкивается 1% всех женщин. Эта частота выше ожидаемой при случайном распределении, поскольку около 10-15% всех клинически подтвержденных беременностей заканчиваются невынашиванием, и теоретический риск трех последовательных выкидышей составлял бы 0,34% при случайном распределении. Это означает, что у определенной части женщин с привычным невынашиванием имеются стойкие причины невынашивания беременности. Исходя из этого, некоторые клиницисты считают целесообразным пересмотреть определение привычного невынашивания как двух и более выкидышей подряд.
Эти методические рекомендации по диагностике и лечению супружеских пар с привычным невынашиванием беременности основаны на результатах недавно опубликованных рандомизированных исследований.
2.1 Генетические факторы.
У примерно 3-5% супругов, страдающих привычным невынашиванием беременности, обнаруживаются хромосомные аномалии, самыми частыми из которых являются сбалансированные реципрокные транслокации (или робертсоновские транслокации).
Кариотипирование клеток периферической крови рекомендуется выполнять всем супружеским парам с привычным невынашиванием беременности (рекомендация разряда C). В случае обнаружения аномалий супруги должны быть направлены к специалисту по клинической генетике. Предметом генетической консультации является составление прогноза будущих беременностей, обследование и консультирование родственников и пренатальная диагностика во время беременности (рекомендация разряда C).
Несмотря на то, что хромосомные аномалии — это наиболее частая причина спорадического самопроизвольного выкидыша, у женщин с привычным невынашиванием беременности этот этиологический фактор имеет меньший удельный вес в структуре причин преждевременного прерывания беременности по сравнению с другими патологическими механизмами. Тем не менее, такие пациентки не застрахованы от «случайного» выкидыша из-за хромосомных сбоев при делении клеток зародыша, и потому кариотипическое исследование абортуса при привычном невынашивании беременности может дать полезную информацию в отношении тактики дальнейшего ведения супружеской пары (рекомендация разряда C).
2.2 Анатомические факторы.
Достаточно трудно оценить значимость аномалий строения матки у женщин с привычным невынашиванием беременности. Например, при обнаружении перегородки в матке, важно задать вопрос: действительно ли этот дефект имеет отношение к случившемуся выкидышу, т.к. частота обнаружения перегородки матки у женщин с нормальной репродуктивной функцией примерно такая же, что и у женщин, страдающих невынашиванием беременности. Операции, сопровождающие вскрытием полости матки (в том числе и при удалении внутриматочной перегородки), сопряжены с большим риском развития бесплодия и повышают риск разрыва матки в родах. Частота этих осложнений ниже при выполнении гистероскопических операций, но данных рандомизированных исследований о положительном влиянии хирургической коррекции аномалий матки в отношении исхода беременности нет.
2.3 Истмикоцервикальная недостаточность.
Во многих случаях имеет место гипердиагностика истмикоцервикальной недостаточности (ИЦН). Вопрос о наложение швов может ставиться только в тех случаях, когда в прошлом недонашиванию предшествовали преждевременное излитие околоплодных вод и/или безболезненное раскрытие шейки матки. В исследовании Королевской коллегии акушеров и гинекологов наложение швов на шейку матки слегка снижало частоту преждевременных родов, но не приводило к существенному улучшению показателей выживаемости новорожденных (рекомендация разряда B). Для профилактики поздних выкидышей и преждевременных родов иногда предлагается трансабдоминальное ушивание шейки матки до зачатия. Трудно адекватно оценить данные по улучшению исхода беременности в этом случае из-за отсутствия в исследованиях контрольной группы.
2.4 Инфекционные факторы.
Любая тяжелая инфекция у матери, сопровождающаяся бактериемией или вирусемией (поступлением бактерий и вирусов в кровь), может быть причиной спорадического выкидыша. Роль инфекционного фактора в структуре причин невынашивания беременности не совсем ясна. Для того, чтобы инфекционный агент был «принят» как причина именно привычного невынашивания, он должен обладать способностью персистенции в генитальном тракте женщины без явных признаков проявления или вызывать минимальные симптомы. Токсоплазма, вирус краснухи, герпеса, цитомегаловирус и листерии полностью не удовлетворяют этим критериям, и выполнение так называемого сринингового TORCH-теста для выявления причин привычного невынашивания беременности совершенно неинформативно (рекомендация разряда C). Т - токсоплазма; O - others - другие инфекции; C - цитомегаловирус; R - rubella - краснуха; H - herpes - герпетическая инфекция; Т - токсоплазма; O - others - другие инфекции; C - цитомегаловирус; R - rubella - краснуха; H - herpes - герпес
По некоторым данным, повышение частоты преждевременного прерывания беременности во II и III триместрах связано с бактериальным вагинозом, но эта закономерность для самопроизвольного аборта I триместра не обнаружена. По другим сообщениям, лечение бактериального вагиноза во время беременности метронидазолом снижает риск преждевременных родов, но эффективность такой терапии была отмечена только у тех пациенток, у которых в прошлом были преждевременные роды. Таким образом, значимость инфекционного фактора требует дальнейшего изучения.
2.5 Эндокринные факторы.
Ранее предполагалось, что недостаточная секреция прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла и первые недели беременности во многих случаях может стать причиной самопроизвольного аборта. Анализ случаев гормональной терапии угрозы прерывания беременности, связанной с недостаточностью лютеиновой фазы, не выявил ее эффективности, а мета-анализ 6 посвященных этому вопросу исследований показал, что экзогенное введение прогестерона после зачатия никак не улучшает исхода беременности (рекомендация разряда A). Низкий уровень прогестерона в ранние сроки беременности в большинстве случаев обусловлен тем, что данная беременность уже потерпела неудачу./p>
Многоцентровые контрольные исследования с использованием плацебо показали также и неэффективность терапии угрозы прерывания ранней беременности препаратами хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Однако в одном исследовании, в которое была включена малочисленная группа женщин, были получены данные о положительном эффекте от введения ХГЧ пациенткам с олигоменореей и привычным невынашиванием беременности. Но это исследование касалось беременных женщин на сроке 6-8 недель, когда уже 98% беременностей "обречены" на успешное продолжение, поэтому его данные нуждаются в осторожной интерпретации. Терапия препаратами ХГЧ может быть использована только в рамках продолжающихся рандомизированных контрольных испытаний.
Системные эндокринные нарушения в организме женщины такие, как сахарный диабет и дисфункция щитовидной железы, безусловно, связаны с проблемой невынашивания беременности. У пациенток с сахарным диабетом и высокими цифрами гликозилированного гемоглобина (НвАlc) риск самопроизвольного аборта в I триместре и аномалий развития плода значительно повышен. Однако при адекватной терапии сахарный диабет и дисфункция щитовидной железы не являются факторами риска привычного невынашивания беременности. Обследование на заболевания щитовидной железы и скрытый сахарный диабет (выявляемый при проведении теста на толерантность к глюкозе) не могут быть рекомендованы как рутинные методы обследования для женщин, у которых отсутствуют симптомы данных эндокринопатий (рекомендация разряда C).
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), диагностированный с помощью УЗИ органов малого таза, гораздо чаще встречается у пациенток с привычным невынашиванием беременности (56%), чем в популяции женщин в целом (22%). В организме многих женщин с СПКЯ происходит избыточная секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ), что рассматривается как фактор риска и бесплодия, и невынашивания беременности. Однако одно недавнее рандомизированное исследование показало, что нормализация уровня секреции ЛГ до наступления беременности не улучшает показатели рождаемости у овулирующих пациенток с СПКЯ и гиперсекрецией ЛГ (рекомендация разряда A).
Снижение фертильности, особенно нарушения овуляции, встречаются у 25-30% женщин с привычным невынашиванием беременности и позволяют давать скромные прогнозы в отношении течения и исхода будущих беременностей. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови обнаруживается в небольшом проценте таких случаев (1-2%), но если показатели ФСГ оказываются стабильно высокими, тогда необходимо обследование для исключения преждевременного истощения функции яичников (рекомендация разряда C).
Рутинное применение УЗИ органов малого таза для диагностики изменений строения матки и структуры яичников необходимо для выявления женщин с наличием факторов риска невынашивания беременности (рекомендация разряда C).
В настоящее время не существует 100%-но эффективных проверенных и подтвержденных методов лечения эндокринных нарушений у женщин с привычным невынашиванием беременности. Недостаточность данных по этому вопросу вероятнее всего связана с все еще ограниченным пониманием механизмов функционирования эндокринной системы и развития нарушений в ней.
2.6 Аутоиммунные факторы.
Первичный антифосфолипидный синдром (ПАФС) относится к связи антифосфолипидных антител (АФЛ АТ) с привычным невынашиванием беременности или тромбозом. Иногда присутствует тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов в периферической крови). В настоящее время признано, что антифосфолипидные антитела участвуют в патогенезе широкого спектра акушерских, сосудистых и неврологических нарушений. Ранее считалось, что невынашивание беременности при аутоиммунных изменениях связано исключительно с тромбозами в маточно-плацентраном русле и последующими инфарктами плаценты. Похоже, что это не единственное объяснение, поскольку описаны и другие механизмы нарушения функции трофобласта посредством АФЛ АТ, не связанные с тромбозами.
Антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт (ВА) и антикардиолипины (АКЛ) классов IgM и IgG - присутствуют у 15% женщин с привычным невынашиванием беременности. В сравнении с этим АФЛ АТ обнаруживаются лишь у 2% женщин с без акушерских осложнений. У пациенток с привычным невынашиванием беременности, связанным с АФЛ АТ, без лечения вероятность благополучного исхода беременности может опускаться вплоть до 10%. Терапия кортикостероидами во время беременности не улучшает частоты родов живым плодом, а поскольку такое лечение сопровождается значительным повышением заболеваемости матери и плода, оно не должно применяться (рекомендация разряда C). Опубликованное недавно рандомизированное проспективное исследование показало, что назначение женщинам с АФЛ АТ только малых доз аспирина (75 мг ацетилсалициловой кислоты в день) на 40% повышает частоту благополучного исхода беременности, а сочетание аспиринотерапии в микродозах с введением малых доз гепарина (5000 ед. подкожно каждые 12 часов) повышает этот показатель до 70% (рекомендация разряда A). В этом клиническом испытании терапия аспирином начиналась с момента положительного теста мочи на беременность, гепарином - с момента регистрации сердцебиения эмбриона при УЗИ. Применение аспирина и/или гепарина заканчивалось на сроке 34 недели беременности. Однако результаты этого клинического испытания и аналогичного исследования, проводимого в США, не исключает возможного эффекта плацебо от гепаринотерапии. Оценка эффективности лечения и другие аспекты этой проблемы (например, оптимальная продолжительность лечения) - предмет дальнейших исследований и разработки рекомендаций по мере накопления новых сведений.
При обнаружении антифосфолипидных антител могут быть значительные межлабораторные различия. Это связано с:
Диагноз ПАФС ставится только при обнаружении антифосфолипидных антител в двух анализах с промежутком не менее 6 недель. Тест с разведенным ядом гадюки Рассела (DRVVT) считается более чувствительным для определения волчаночного антикоагулянта, чем каолин-кефалиновое время (АВР) или активированное частичное тромбопластиновопе время (АЧТВ). Определение антикардиолипиновых антител проводится с использованием стандартизированного ELISA-теста. Недавнее исследование показало, что определение других антифосфолипидных антител, кроме антикардиолипинов и волчаночного антикоагулянта, при обследовании женщин с привычным невынашиванием беременности не имеет клинического значения (рекомендация разряда C).
2.7 Тромбофилические состояния.
Ретроспективные исследование показали достаточно большую распространенность нарушений коагуляции, связанных с наличием естественных ингибиторов свертывания крови (антитромбина III, протеина C и протеина S) и гипергомоцистеинемии среди женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Имеются также сообщения о наличии синдрома резистентности к активированному протеину C у части женщин с привычным невынашиванием беременности. Подавляющее большинство таких случаев связано с наследственными нарушениями, обусловленными мутацией гена V фактора свертывания крови (так называемой Лейденской мутацией). Лейденская мутация - самая распространенная форма наследственной тромбофилии. Приобретенная форма резистентности к активированному протеину C у женщин с привычным невынашиванием беременности встречается редко. Тромбофилические состояния у женщин с привычным невынашиванием беременности - тема дальнейших перспективных исследований. Терапия, направленная на профилактику тромботических осложнений у женщин с привычным невынашиванием беременности и диагностированными нарушениями гемостаза, оказывается эффективной и в отношении улучшения исходов беременности при невынашивании беременности, однако пока не ясно, стоит ли проводить специальное лечение женщинам с обнаруженными тромбофилическими нарушениями, у которых не было проблем с вынашиванием беременности.
2.8 Аллоиммунные факторы.
Гипотеза о том, что у некоторых женщин выкидыш происходит от того, что в их организме не развивается адекватный защитный иммунный ответ, предотвращающий отторжение генетически чужеродного плода, требует дальнейших исследований. Метаанализ показал, что возможная польза от проведения иммунизации лимфоцитами мужа должна соотноситься с риском таких осложнений, как трансфузионные реакции, анафилактический шок и гепатит. Рутинное проведение HLA - типирования, выявления цитотоксических антител против антигенов мужа и иммунотерапия пока не могут быть рекомендованы для обследования супружеских пар с невынашиванием беременности в условиях женской консультации. (рекомендация разряда B).
2.9 Невынашивание беременности неясного генеза.
У части женщин даже после проведения тщательного обследование причина повторного прерывания беременности так и останется неясной. Важность выделения такой группы женщин важна хотя бы с той точки зрения, что прогноз для благоприятного исхода последующих беременностей только на психологически поддерживающей терапии достигает 75%. Значение психологической помощи для улучшения прогноза беременности пока не изучено в рандомизированных клинических испытаниях. Однако данные нескольких нерандомизированных исследований показали, что наблюдение в женской консультации с ранних сроков беременности благотворно влияет на прогноз беременности. Проведение эмпирической терапии у женщин с неустановленной причиной привычного невынашивания беременности не обосновано и не должно быть рекомендовано (рекомендация разряда C). Дальнейшая клиническая оценка методов лечения привычного невынашивания беременности должна проводится в контексте рандомизированных исследований.
Рекомендуется, чтобы обследование при привычном невынашивании беременности включало в себя:
Значимость других тестов таких, как обследование на наследственные тромбофилии, остаются до конца не ясными и могут быть выполнены в контексте исследовательских работ.
После вышеуказанного обследования, рекомендуется:
