Иммунологические взаимоотношения, устанавливающиеся между матерью и ребенком во время беременности, в силу того, что синцитиотрофобласт и базальная децидуальная оболочка находятся в непосредственном контакте, а также в силу того, что происходит постоянное поступление клеток плода в кровоток матери, создают защиту плода и его образований от иммунных механизмов матери, запускаемых антигенами плода отцовского происхождения. Но при некоторых условиях иммунологические механизмы могут стать причиной тяжелых осложнений, приводящих к нарушениям развития или даже к смерти плода. Эта новая глава патологии беременности пока остается предметом исследований, и в настоящее время трудно судить об истинном значении иммунных механизмов в патогенезе различных осложнений беременности.
Согласно современным данным относительно биологии трансплантатов, при беременности должны одновременно включаться как реакции матери, направленные против фетоплацентарных антигенов (реакция хозяин против трансплантата), так и реакции плода, направленные против антигенов матери (реакция трансплантат против хозяина). Случаи осложнений в результате иммунизации организма матери антигенами плода хорошо известны, в то время как неблагоприятные последствия иммунизации плода материнскими антигенами изучены хуже, возможно потому, что иммунная система плода недостаточно развита, а следовательно не способна интенсивно реагировать на поступление через плаценту различных антигенов материнского происхождения. В основе симптомов со стороны организма матери при развитии резус-иммунизации лежат не иммунные механизмы, а такие факторы, как массивные поступления со стороны фетоплацентарного комплекса гонадотропинов или токсичных веществ, рефлексы, исходящие от матки, нарушения фето-плацентарного обмена и др.
Ниже будут рассмотрены только те осложнения беременности, при которых ведущая или вспомогательная роль принадлежит нарушениям иммунного взаимодействия между матерью и плодом, а нарушения, возникающие до зачатия или до имплантации, будут описаны в соответствующих главах.
К лучше изученным заболеваниям плода, возникающим в результате изоиммунизации матери по отношению к плодным антигенам, относятся нарушения, вызываемые иммунизацией антигенами форменных элементов крови, в частности, эритроцитов. Как отмечалось ранее, трансплацентарный перенос эритроцитов плода начинается уже со 2-го месяца беременности, достигая максимальных значений во время родов. При этом эритроциты плода представляют из себя настоящую антигенную мозаику, потому что у человека известно более 30 систем изоантигенов крови. Материнский организм реагирует на любые антигены эритроцитов плода, которых нет у собственных эритроцитов, вырабатывая специфические антитела, которые в дальнейшем переходят в организм плода и вызывают разрушение эритроцитов плода и иные цитотоксические эффекты в отношении клеток, располагающих общими с эритроцитами плода антигенами. Клиническим выражением этих процессов является гемолитическая болезнь плода и новорожденного.
Иммуногенность эритроцитарных антигенов плода различна. Самые частые и тяжелые нарушения возникают в результате изоиммунизации резус-фактором (в частности, агглютининогеном D) и антигенами системы AB0 (первая группа крови у матери и вторая или третья группа крови у плода). Крайне редко изоиммунизация связана с другими системами эритроцитарных антигенов (Kell-Celano, Duffy, Kidd и др.). Около 99% случаев гемолитической болезни новорожденного обусловлены изоиммунизацией по системам AB0 и резус-фактора.
Изоиммунизация матери к антигенам системы резус-фактора вызывает клинические проявления при первой беременности резус-отрицательным плодом всего лишь примерно в 0,52% случаев. Однако при последующих беременностях тяжесть проявлений постепенно усиливается. Эту особенность связывают со слабой иммуногенностью антигена D, но возможно участие и других модулирующих факторов, поскольку диапазон иммунного ответа матери бывает очень разнообразен. Иногда, примерно в 0,5% случаев, невосприимчивость матери к антигену D объясняют тем фактом, что резус-отрицательная мать, родившаяся от резус-положительной матери, в период внутриутробной жизни вступала в контакт с антигеном D и в результате этого приобрела к нему толерантность. В связи с этим она не реагирует синтезом анти-D-антител при вынашивании резус-положительного плода. Для объяснения многих случаев изосенсибилизации была предложена гипотеза, согласно которой риск сенсибилизации матери к антигену D зависит от групповой совместимости по системе AB0. AB0-несовместимость матери и плода сопровождается быстрым разрушением эритроцитов плода, поступающих в материнский кровоток, естественными агглютининами матери, вследствие чего вероятность сенсибилизации к резус-фактору становится не очень велика. В противоположность этому, в случае совместимости по системе AB0 эритроциты плода дольше сохраняются живыми в кровотоке матери, и только в конце своей жизни, когда начинается их разрушение в селезенке матери, в процессе которого резус-антигены распознаются иммунокомпетентными клетками лимфоидных центров, они становятся иммуногенными. Эта гипотеза основывается на том факте, что анти-D-антитела обнаруживаются в восемь раз чаще после беременности, совместимой по системе AB0, чем при беременности, не совместимой по этой системе.
Лейкоциты плода также проникают через плаценту и, являясь носителями антигенов, стимулируют синтез антилейкоцитарных антител организмом матери. Наличие этих антител после беременности давно отмечено, причем титр их выше, а продолжительность обнаружения в крови дольше после двух и более беременностей. Роль этих антител в развитии патологии пока не известна. Большинство авторов считает, что хотя они и переходят к плоду через плаценту, они не вызывают отрицательных последствий у плода, что подтверждает факт редкости изоиммунной нейтропении у новорожденных. Однако проведенное недавно исследование показало, что частота врожденных пороков у матерей, имеющих HLA-антитела, выше, чем у матерей, у которых они отсутствуют. Высказана мысль, что эти антитела могут неблагоприятно влиять на плод при последующих беременностях.
Учитывая исключительно строгую специфичность антилейкоцитарных антител сыворотки крови матери, в силу которой они распознают несовместимость даже по одному антигену, можно заключить, что наибольшая часть серологически выявляемых лейкоцитарных антигенов по существу являются антигенами гистосовместимости, в связи с чем открывается широкая перспектива исследований изучения совместимости гомотрансплантата.
Сходные наблюдения сделаны и в отношении тромбоцитов плода, проникающих через плаценту в кровоток матери. Они иммуногенны для организма матери и стимулируют синтез антитромбоцитарных антител. Однако эти антитела, несмотря на то, что они проникают в кровоток плода, не поражают тромбоциты плода. Изоиммунная тромбоцитопения плода является очень редким явлением, хотя описаны и случаи тяжелых кровотечений, даже с летальным исходом.
Некоторые авторы высказывают мнение, что некоторые самопроизвольные выкидыши, в частности повторные, являются следствием действия иммунологических факторов, и что в этих случаях выкидыш можно сравнить с явлением отторжения трансплантата. Эта гипотеза подтверждается высоким показателем выявления антитрофобластных антител в крови матери в момент аборта (100% при несостоявшемся выкидыше, 94,1% при неполном выкидыше и 65,2% на следующий день после выкидыша (Монтенегро и др.). Наличие антитрофобластных антител в сыворотке крови Vaglio et al. выявлено серологическим методом и методом гистоиммунофлуоресценции у 1/3 женщин после самопроизвольного выкидыша, причем в некоторых случаях в весьма высоком титре через 5-15 месяцев после последнего выкидыша. Подтверждением роли этих антител в патогенезе выкидышей служит абортивное действие антиплацентарной сыворотки у разных видов животных.
Возникновение иммунного конфликта между матерью и плодом может вызвать выкидыш, поскольку реакция антиген-антитело сопровождается выделением значительного количества гистамина и, возможно, других биологически активных веществ, вызывающих сосудодвигательные изменения и изменение проницаемости плаценты, что выражается, в частности, изменением секреции эстрогенов и ХГ. Несмотря на то, что у женщин с повторными выкидышами уровень гистамина часто невелик, ряд авторов отметили положительный терапевтический эффект от применения антигистаминных препаратов при невынашивании беременности.
Причина иммунологического аборта может иметь эмбриональную или материнскую природу. Развитие плодного яйца нарушается, если трофобласт не защищает его от иммунологической агрессии матери. В некоторых случаях выкидыш представляется результатом ненормальной реакции организма матери на фето-плацентарный аллотрансплантат. По мнению некоторых авторов, женщины, страдающие аллергическими заболеваниями особенно предрасположены к иммунологическому выкидышу. Тем не менее, исследования группы женщин, страдающих аллергическими заболеваниями гуморального типа (сенная лихорадка, пищевые и лекарственные аллергии) не подтвердили эту гипотезу, возможно по причине того, что в обследованную группу были включены и женщины, страдавшие аллергией клеточного типа. После того, как аллергические причины аборта выявить не удалось, причину выкидыша стали относить на счет чрезмерно интенсивного иммунного ответа матери. Хотя отдельными авторами у женщин с привычным невынашиванием беременности и установлена повышенная чувствительность к тканевым антигенам супругов, проявляющаяся более быстрым отторжением ткани мужа по сравнению с тканью других доноров, тем не менее изучение факторов тканевой совместимости лейкоцитов и тромбоцитов не дали однозначных результатов. Кроме того, было установлено, что частой причиной выкидыша являются хромосомные нарушения у зародыша, и иммунные механизмы при этом могут включаться вторично. Исследования показали, что при привычных выкидышах, не сопровождающихся нарушениями кариотипа зародыша, повышенного уровня антител к антигенам отца в крови матери не было.
Наконец, некоторые авторы считают, что иммунный механизм лишь в редких случаях участвует в патогенезе самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. Согласно такой точке зрения, иммунные механизмы включаются лишь после того, как трофобласт вступил в тесный контакт с кровообращением матери, а об участии иммунологических факторов в развитии выкидыша на ранних сроках можно говорить только при обнаружении в крови данной женщины очень высокого титра антитрофобластических антител.
Патогенез токсикоза до сих пор не выяснен, потому что ни одна из многочисленных выдвинутых гипотез не объяснила весь комплекс нарушений, характерных для этого тяжелого осложнения беременности. Был приведен целый ряд аргументов в пользу участия в развитии этого осложнения отдельных иммунных механизмов, однако они недостаточно убедительны. Так, отмечено развитие характерной триады симптомов (протеинурия, отеки, артериальная гипертензия) у беременных с иммунной несовместимостью между матерью и плодом, в частности, по системе резус-фактор. Доказательством участия отдельных иммунных механизмов при позднем токсикозе считались некоторые патоморфологические данные. Так, исследование материнских сосудов плаценты указывает на развитие изменений, очень похожих на те, которые обнаруживают в аллотрансплантате почки после его отторжения: лимфоцитарная инфильтрация и отложение иммуноглобулинов и комплемента вокруг децидуальных сосудов. Исследование последа родильниц, страдавших различными заболеваниями (токсикоз, резус-конфликт и др.) выявило наличие поражений плаценты, характеризующихся усиленным разрастанием эндотелия мелких сосудов как со стороны матери, так и со стороны плода. Поскольку подобные поражения удалось воспроизвести экспериментально путем иммунизации животных к отдельным антигенам, их стали объяснять участием иммунных факторов. Однако интерпретацию этих данных следует проводить с большой осторожностью, так как специфичность их может быть не очень велика.
В ряде исследований было выявлено наличие антиплацентарных антител в крови женщин, страдающих токсикозом, причем частота этого явления колеблется от 4,7% (Pozzi) до 77% (Wagner et al.). Некоторые авторы не смогли обнаружить таких антител в сыворотке крови беременных при токсикозе. Кроме того, проведенные исследования показали, что наличие антител вовсе не является неоспоримым доказательством участия иммунных механизмов в развитии аутоиммунных заболеваний, что следует учитывать при интерпретации роли антиплацентарных антител в патогенезе токсикоза.
Экспериментальными исследованиями с применением гетерологической антиплацентарной сыворотки было доказано, что послед содержит общие с другими органами, в основном с почками и печенью, антигены. В связи с этим введение животным антиплацентарных сывороток вызывает наряду с поражением последа развитие менее тяжелых изменений в других органах. Эти экспериментальные данные были подтверждены при обследовании беременных, страдавших поздним токсикозом, у которых реакция связывания комплемента с антигенами таких органов, как плацента, почки, печень, легкие наблюдается в 2-3 раза чаще, чем в норме. На основе этих данных утверждают, что при токсикозе антиплацентарные антитела способствуют поражению перекрестно реагирующих с антигенами плаценты органов, в частности, почек (в основном базальной мембраны клубочков). Впрочем, исследования поражения почек при токсикозе проводятся уже давно.
В заключение, можно сказать, что современные данные наводят мысль об участии иммунных факторов в развитии позднего токсикоза, однако для точной оценки их роли в развитии этого состояния в настоящее время данных пока недостаточно.
Этот экспериментальный синдром был создан введением незрелому плоду или новорожденному иммунокомпетентных аллогенных клеток взрослого донора, отличных от донора антигенами главного комплекса тканевой совместимости. Введенные реципиенту клетки вызывают внутриутробную смерть и изгнание плода. При этом у новорожденного обнаруживают целый комплекс изменений, как то: недоразвитие, понос, повреждения кожи и шерсти, первоначальная гипертрофия, а затем полная инволюция лимфоидной системы, очаги некроза в печени, селезенке, вилочковой железе. Введение лимфоцитов отцовской линии взрослым гибридным мышам первого поколения вызывает развитие иммунодефицита. Болезнь недоразвития со своими различными вариантами является характерным примером реакции трансплантата против хозяина, когда способные на иммунную реакцию клетки вводятся в чужой организм, неспособный защититься от такой агрессии.
В рамках недавно проведенных исследований удалось вызвать развитие такого синдрома у 57% детенышей самок крыс, сенсибилизированных до беременности к отцовским тканевым антигенам. Сенсибилизацию проводили либо введением лимфоидных клеток после применения циклофосфамида, либо кожным трансплантатом, причем в обоих видах эксперимента ткань для трансплантата брали у животных той линии, с которой в дальнейшем проводилась случка, и которые отличались от матери по антигенам главного комплекса гистосовместимости. Наиболее тяжелые для крысят последствия наблюдались тогда, когда иммунизация матери проводилась за неделю до случки, с таким расчетом, чтобы максимальная сенсибилизация совпала как можно точнее с имплантацией бластоцист. Трансплантаты аллогенных лимфоидных клеток сильнее индуцировали гуморальный иммунитет, чем пересаженная кожа. При этом коэффициент частоты болезни недоразвитости находился в зависимости от численности пересаженных иммунокомпетентных клеток.
В нормальных условиях болезнь недоразвитости не развивается, вероятно, по причине способности плода к сроку родов разрушать, не сенсибилизируясь, небольшое количество лимфоцитов матери, проникающих через плацентарный барьер. Об этом говорит и тот факт, что у страдающих лейкозом беременных, новорожденные лейкозом не страдают, несмотря на то, что меченые лейкоциты матери обнаруживаются в плаценте и в крови пуповины. Плод разрушает лимфоциты матери. Тем не менее, согласно результатам недавно проведенных исследований, в отдельных случаях нельзя исключить развитие болезни у детей. Так, были отмечены случаи развития болезни недоразвитости при попытке лечения иммунодефицитов у грудных детей с дисплазией вилочковой железы и другими нарушениями, которым проводились пересадка костного мозга, трансфузия лейкоцитарной массы, а также переливание эритроцитарной массы без удаления из нее лейкоцитов в тяжелых случаях резус-сенсибилизации. Однако часто на данную патологию без достаточных оснований и "списывали" необъяснимые случаи летальных исходов у грудных детей, страдающих лимфоцитарным химеризмом, поражениями кожи и лимфоидных органов, а также некоторые случаи выкидышей, антенатальной смерти плода и гипотрофии плода.
В заключение нужно сказать, что роль иммунных механизмов в патогенезе отдельных осложнений беременности пока недостаточно выяснена. И если при некоторых патологических состояниях, таких как изоиммунизация матери к эритроцитарным антигенам, в частности к агглютининогену D, участие иммунных механизмов точно установлено, то этого нельзя сказать о выкидыше и позднем токсикозе, где можно говорить в основном о гипотезах. Уточнение роли нарушений иммунных взаимоотношений матери и плода в патогенезе тех или иных осложнений беременности станет возможным только после подробного выяснения механизмов, защищающих фето-плацентарный трансплантат.
