Симптом бесплодия есть проявление истощения компенсаторных возможностей тех или иных звеньев системы регуляции репродукции. В 50 - 70% случае бесплодие определяется состоянием жены, в 20 - 25% случаев - состоянием мужа. В 10 - 30% случаев встречаются смешанные формы, а в 2 - 5% случаев причина бесплодия не ясна (2). В структуре женского бесплодия нарушения функций эндокринной системы встречаются в 35 - 40% случаев, нарушения функции маточных труб - в 30 - 40% случаев, маточные факторы - в 10%, шеечные - в 7 - 10% случаев, влагалищные - в 6%, экстрагенитальные - в 1%, психические - в 1% случаев. Такие или сходные данные приводятся в большинстве руководств по гинекологии (10).
Основой репродуктивной системы женщины является ось гипоталамус - гипофиз - яичник, правильное функционирование которой обеспечивает созревание полноценной яйцеклетки, адекватную подготовку эндометрия к беременности, трубный транспорт гамет, оплодотворение, имплантацию и сохранение ранней беременности.
Высшим органом регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси является центральная нервная система, путем целого комплекса прямых и обратных связей обеспечивающая стабильность работы системы репродукции при изменении внутренней и внешней среды (14, 21). К настоящему времени открыто более 36 пептидов, регулирующих секрецию Гн-РГ (28). На основании того, что все основные нейроэндокринные круги прямо или косвенно связаны с иммунной системой и кроме центров эндокринной системы связывают участки мозга с лимфоидной тканью, в настоящее время некоторые исследователи говорят не о нейроэндокринной, а о нейро - иммунно - эндокринной системе регуляции репродукции (30, 33).
Рилизинг-фактором двух главных гонадотропинов, ЛГ и ФСГ, является Гн-РГ, декапептид, синтезированный Schally и Guillemin в 1977 году. Гн-РГ синтезируется в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и поступает в систему воротного кровотока гипофиза в импульсном режиме. Для обеспечения нормальной секреции гонадотропинов эндокринной системы достаточно поддержания стабильной частоты выброса физиологических количеств Гн-РГ. Изменение частоты выброса Гн-РГ меняет не только количество ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом, но и их соотношение, в то время как даже десятикратное повышение концентрации Гн-РГ ведет только к небольшому снижению выделения ФСГ и никак не меняет секреции ЛГ.
Частота выброса Гн-РГ у человека составляет 1 выброс в 70 - 90 минут и соответствует целому ряду биоритмов (чередованию фаз сна, колебанию скорости клубочковой фильтрации и желудочной секреции, частоте приливов во время климакса и т.д., что подтверждает гипотезу Kleitmann о существовании общего ритма с периодичностью около 90 минут, имеющего связь с базальным циклом покоя - активности (20), который объясняется геофизическими причинами (22, 37). Основными факторами, регулирующими частоту выделения Гн-РГ являются опиаты и альфа-адреноблокаторы (6, 12, 13). Пульсовой генератор ритма - аркуатное ядро - не нуждается для поддержания своей нормальной работы ни в каких влияниях со стороны других отделов нервной системы (1). В физиологических условиях пульсовой генератор получает информацию о выделении гонадотропинов гипофизом по системе короткой обратной связи, так как специальные сфинктеры регулируют градиенты давлений в воротной системе кровотока, и часть крови из гипофиза поступает не в кавернозный синус, а обратно в гипоталамус, что обеспечивает очень высокую местную концентрацию гормонов гипофиза в гипоталамусе (31). Синтез и секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе осуществляются одними и теми же клетками (7). На поверхности гонадотропов имеются рецепторы к Гн-РГ, плотность которых зависит от уровня стероидных гормонов в крови и от концентрации Гн-РГ. Соединение Гн-РГ с рецептором вызывает массивное поступление ионов кальция внутрь клетки, что через несколько минут ведет к выбросу запаса ЛГ и ФСГ в кровоток. Кроме того, Гн-РГ вызывает стимуляцию синтеза ЛГ и ФСГ и поддерживает целостность гонадотропов (40). Изменения частоты пульсового генератора меняет соотношение ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом (24). Так, повышение ритма ведет к значительному повышению выброса ФСГ и к снижению выброса ЛГ. Частотная модуляция информации обеспечивает быстроту и надежность регуляции репродуктивной системы и ее устойчивость к помехам (4, 36). В лютеиновую фазу прогестерон через эндогенные опиаты урежает частоту пульсового генератора, причем данное действие определяется не концентрацией прогестерона, а длительностью его воздействия. Эстрадиол, действуя на гипоталамус и на гонадотропы (увеличение плотности рецепторов Гн-РГ), повышает амплитуду волны ЛГ /ФСГ (16, 39).
Прогестерон стимулирует образование в гипоталамусе ингибитора, устраняющего данное влияние эстрадиола (29, 35). Таким образом исключается возможность пика ЛГ в лютеиновую фазу, что могло бы нарушить созревание когорты фолликулов для следующего менструального цикла (11).
Гонадотропины являются главными регуляторами синтеза и секреции половых стероидов. Местом выработки половых стероидов в организме могут быть фолликулярный комплекс (тека интерна, тека экстерна, гранулеза и ооцит), желтое тело и строма яичника. Полноценность циклических изменений, обеспечивающих подготовку организма женщины к беременности, определяется качеством селекции и созревания доминантного фолликула. Основные закономерности фолликулогенеза были установлены рабочей группой профессора Ходжена на рубеже 1970-х и 1980-х годов (11). Ими были предложены термины рекрутирование, когорта, селекция, установление доминантности. Рекрутированием назван процесс перехода фолликулов из примордиальной стадии в антральную, так как только с этого времени процесс созревания становится зависимым от действия гонадотропинов. Процесс рекрутирования определяется внутрияичниковыми факторами и происходит постоянно, но образовать когорту - группу фолликулов, из которой выделится доминантный - смогут только те фолликулы, которые рекрутируются в последние 4 дня лютеиновой фазы предыдущего цикла (39). Число рекрутируемых фолликулов определяется скорее всего уровнем гонадотропинов в позднюю лютеиновую фазу и локальной концентрацией прогестерона в яичнике, что объясняет чередование овуляции в правом и в левом яичниках. Рост когорты фолликулов в раннюю фолликулярную фазу объясняется благоприятными условиями соотношения ЛГ и ФСГ и локальных концентраций эстрогенов и андрогенов. Действие ЛГ и ФСГ на фолликул строго специализировано: ЛГ стимулирует процесс синтеза андрогенов de novo клетками теки и практически не действует на клетки гранулезы, а ФСГ активирует ароматазную систему гранулезы, превращающую синтезированные в теке андрогены в эстрадиол (15).
Эстрогены и ФСГ тормозят атрезию преантрального фолликула и стимулируют пролиферацию клеток гранулезы, синтез рецепторов к ФСГ и индукцию рецепторов к ЛГ, начинающуюся на периферии фолликула и идущую к центру. Появление рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы больших фолликулов является предпосылкой для синтеза прогестерона желтым телом. ЛГ через стимуляцию андрогенного синтеза ограничивает и уменьшает синтез рецепторов к ФСГ, ЛГ, эстрадиолу в клетках фолликула. Синергизм действия ЛГ и ФСГ в раннюю фолликулярную фазу вызывает значительное усиление секреции эстрогенов яичником. Это в свою очередь индуцирует повышение индекса ЛГ/ФСГ, что смещает синтез половых стероидов в фолликулах в сторону преимущественного образования андрогенов. При нормальном развитии событий к 8 дню менструального цикла заканчивается селекция доминантного фолликула, главным свойством которого является способность усиливать эстрогенную продукцию в условиях дефицита ФСГ и полностью подавлять развитие других фолликулов когорты с помощью внутрияичниковых и гипоталамо-гипофизарных связей (8, 11, 18, 42). Если по какой-либо причине доминантный фолликул гибнет, должен вновь произойти рекрутский набор, так как ни один другой фолликул данной когорты не сможет принять на себя роль доминантного. Важную роль в процессе подавления других фолликулов играет полипептидный регулятор ингибин, избирательно подавляющий секрецию ФСГ, и фолликул-регулирующий протеин, избирательно подавляющий ароматазную активность гранулезы.
На 12 - 14 день цикла доминантный фолликул отвечает почти за всю продукцию эстрадиола в больших количествах, что вызывает пик ЛГ и ФСГ, являющийся причиной овуляции.
Важное значение для нормальной работы желтого тела имеет пик ФСГ в середине цикла, обеспечивающий индукцию синтеза рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы преовуляторного фолликула.
У здоровых женщин правильное развитие доминантного фолликула вызывает:
Таким образом, качество лютеиновой фазы определяется прежде всего процессами, происходящими в первую фазу цикла. По классификации ВОЗ 1976 года все нарушения эндокринной функции яичников делятся на 7 больших групп:
Подавляющее большинство больных с нарушением функции яичников, обращающихся по поводу бесплодия, относятся ко 2-й группе нарушений по классификации ВОЗ - эугонадотропной гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Клинически в данной группе можно выделить подгруппу 2а - больные со спонтанными менструальными циклами - и подгруппу 2б - больные с аменореей. Для больных подгруппы 2а характерны недостаточность лютеиновой фазы вследствие нарушения созревания доминантного фолликула, нарушения овуляции и нарушения функции желтого тела, а также ановуляторные менструальные циклы, отличающиеся тем, что доминантный фолликул созревает, но не овулирует, в период атрезии доминантного фолликула происходит лютеинизация гранулезы и теки, сопровождающиеся резко сниженной продукцией прогестерона. Базальная температура при этом или не повышается, или повышается незначительно.
Недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция и аменорея как правило являются выражением степени эндокринных нарушений и часто выступают как стадии одной процесса (34).
Типичным выражением яичниковой недостаточности 2-го типа является повышение отношения ЛГ/ФСГ, сопровождается небольшой (в сравнении с гормон-продуцирующими опухолями) надпочечниковой и /или яичниковой гиперсекрецией андрогенов (5). Традиционно такие формы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции относили к синдрому поликистозных яичников. Однако данный термин оспаривается рядом авторов. С одной стороны, увеличение яичников может иметь место при синдроме Кушинга, андрено-генитальном синдроме, при гормон-продуцирующих опухолях, а иногда - у здоровых подростков. С другой стороны, у женщин с типичными проявлениями данного синдрома могут быть яичники нормальных размеров. Кроме того, при данном синдроме анатомические изменения яичников являются только следствием нарушенных гормональных взаимодействий в организме.
Поэтому предлагается называть данный вид патологии синдромом гиперандрогении с хронической ановуляцией (19). Со стороны гормональных изменений самыми характерными признаками являются значение отношения ЛГ/ФСГ больше 2 и повышение уровня андрогенов (тестостерона, андростендиона и ДГЭА-С) в периферической крови (17).
По сравнению со здоровыми женщинами, у которых главным эстрогеном в циркулирующей крови является эстрадиол, у женщин с синдромом гиперандрогении значительно повышен уровень эстрона, который может превышать концентрацию эстрадиола. Главным источником повышения уровня эстрона у таких больных является периферическая ароматизация андростендиона. Постоянная и монотонная продукция эстрона сенсибилизирует гипофиз к действию Гн-РГ, следствием чего является повышение отношения ЛГ/ФСГ, секретируемых гипофизом. В свою очередь, высокий уровень ЛГ ведет к чрезмерной стимуляции стромы яичника и теки, результатом чего является чрезмерная продукция андрогенов. В этих условиях резко нарушаются как процесс селекции доминантного фолликула, так и его полноценность, что ведет к опсоменорее, ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы и к аменорее (9, 27).
Гипоталамо-гипофизарная дисфункция при II типе яичниковой недостаточности является чисто функциональным нарушением, при котором нарушается положительная обратная связь. Этиология синдрома гиперандрогении с хронической ановуляцией до сих пор не известна. Доказано, что важную роль в развитии синдрома играют наследственность, центральные нарушения катехоламинов, психический стресс и ожирение (32).
Важную роль в развитии заболевания придают дисфункции коры надпочечников. У значительной части больных надпочечники очень чувствительны к стимуляции АКТГ. В связи с этим высказана гипотеза о секреции гипофизом специфического гормона, стимулирующего андрогены коры надпочечников с молекулярным весом около 60 000 (32). Часть больных является гетерозиготными носительницами дефекта С-21-гидроксилазы (38).
Кроме того, повышенную продукцию андрогенов клетками теки может вызвать и повышенный уровень инсулина за счет перекрытия специфичности инсулина и локальных факторов роста (3). Следовательно, гирсутизм и гиперандрогения могут быть проявлением глубоких метаболических расстройств.
Для гиперандрогенной недостаточности яичников характерно повышение амплитуды и частоты залпов ЛГ гипофиза (41).
Важную роль в патогенезе играет влияние андрогенов на уровень белка, связывающего тестостерон и эстрогены (ТЭСГ). При гиперандрогении и ожирении синтез ТЭСГ в печени снижается, что ведет к повышению активных концентраций эстрогенов и тестостерона в крови, в результате чего проявления гиперандрогении усиливаются. Есть указания на то, что важную роль в развитии синдрома играют ненаследственные внутриутробные влияния, и что гиперандрогения у матери может оказывать неблагоприятное влияние на созревание различных ферментных систем плода (25). При синдроме гиперандрогении меняется соотношение норадреналина и допамина, и возникающий дефицит допамина ведет к усилению выброса ЛГ.
Нарушение развития доминантного фолликула и овуляции при нормогонадотропной недостаточности яичников ведет к развитию НЛФ (23).
Выделяют 5 причин развития НЛФ: нарушение созревания фолликула; недостаточная стимуляция ЛГ во 2- фазу цикла; недостаточная и /или запоздалая лютеинизация преовуляторного фолликула; мягкие формы гиперпролактинемии; гиперандрогении различного происхождения (23). Гормональным проявлением НЛФ является снижение продукции прогестерона желтым телом, сопровождающееся нормальной или повышенной секрецией эстрадиола (относительная гиперэстрогения). На клеточном уровне НЛФ проявляется усилением клеточных делений (эндрометрий, молочная железа, миометрий). Клинически НЛФ проявляется предменструальным синдромом, нарушениями менструального цикла, снижением фертильности, доброкачественными опухолями молочных желез и миомой матки. Причинами бесплодия при НЛФ являются недостаточная зрелость эндометрия, затрудняющая нормальную имплантацию и недостаточный для поддержки ранней беременности уровень прогестерона (26).
