Глюкокортикоиды (ГС) (синоним: глюкокортикостероиды, ГКС) — это группа гормонов коры надпочечников. Главными представителями ГКС в организме человека являются кортизол и кортизон.
Применение глюкокортикоидов при беременности до сих пор является одним из наиболее дискуссионных вопросов акушерской практики. Пожалуй, ни с какими другими препаратами не было связано столько споров и диаметрально противоположных мнений.
Стероиды (или стероидные гормоны) — это гормоны, имеющие в своей структуре циклопентанпергидрофенантреновое ядро. Стероидные гормоны вырабатываются не только в надпочечниках, но и в яичниках (эстрадиол, прогестерон), яичках (тестостерон), плаценте (эстриол) (в скобках указаны только основные представители стероидных гормонов в каждом органе). Особенностью всех стероидных гормонов является их взаимное превращение. Многие такие превращения происходят в коже, подкожной жировой клетчатке и в мышечной ткани (периферическая конверсия). Поэтому жировая и мышечная ткани часто рассматриваются как дополнительная железа внутренней секреции.
Кроме глюкокортикоидов кора надпочечников синтезирует и другие виды стероидных гормонов. К ним относятся минералокортикоиды (главный представитель альдостерон) и половые гормоны (андрогены и эстрогены). Совокупность всех стероидных гормонов, вырабатываемых в коре надпочечников, называется кортикостероидами (от слова cortex — кора).
В данной статье речь пойдет в основном о глюкокортикостероидах.
Под ГКС часто понимаются не только естественные гормоны коры надпочечников, но и лекарственные препараты, являющие аналогами этих гормонов. К таким препаратам относятся преднизолон, дексаметазон и метипред.
Основное биологическое действие ГКС заключается в поддержании постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). Главном отличием глюкокортикоидов от остальных стероидных гормонов является выраженное влияние на промежуточный обмен (совокупность биохимических процессов, при которых питательные вещества превращаются в структуры клетки). Из-за сходства химической структуры глюкокортикоидов и минералокортикоидов все глюкокортикоиды обладают дополнительным слабым минералокортикоидным действием, а все минералокортикоиды — слабым глюкокортикоидным действием. Поэтому деление стероидных гормонов надпочечников на глюко- и минералокортикоиды достаточно условно. К глюкокортикоидам относят гормоны, которые в первую очередь влияют на промежуточный обмен, а к минералокортикоидам — гормоны, в первую очередь влияющие на водно-солевой обмен.
В физиологических условиях ГКС обеспечивают адаптацию организма к стессу. Большая заслуга в изучении роли ГКС при стрессе принадлежит Гансу Селье, который доказал, что любое физическое и/или психическое напряжение и другие стрессорные сигналы (страх, опасность, испуг и т. д) приводят к усилению секреторной функции надпочечников. Поэтому ГКС играют первостепенную роль в регуляции равновесия между внешней и внутренней средой, обеспечивая жизненную устойчивость организма.
Физиологическое действие глюкокортикоидов на промежуточный обмен в основном носит анти-инсулиновый характер и включает в себя влияние на обмен белков, углеводов, жиров и нуклеиновых кислот.
Антиинсулиновый характер действия ГКС проявляется мобилизацией углеводов, основных источников энергии в организме. Но если в обычных условиях глюкоза образуется в основном из гликогена (животного крахмала), под действием ГКС для синтеза глюкозы (глюконеогенеза) начинают использоваться аминокислоты. Аминокислоты являются "кирпичиками" белка и главным источником биологически доступного азота в организме, необходимого и для синтеза нуклеиновых кислот. ГКС тормозят использование аминокислот для белкового синтеза и стимулируют расщепление белков в клетке. Одновременно блокируется захват аминокислот клеткой. Это и создает дополнительный резерв аминокислот, необходимый для глюконеогенеза. Расщепление аминокислот до глюкозы сопровождается повышением экскреции азота. Повышение концентрации аминокислот в крови еще более усиливает глюконеогенез в результате стимуляции секреции глюкагона.
Таким образом, главным "побочным действием" стресса на организм является торможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в организме, а, следовательно, — торможение роста и деления клеток. Наиболее чувствительными к такому действию оказываются растущие и делящиеся клетки, в частности, клетки плода и клетки иммунной системы.
Увеличивается запасы гликогена в печени и усиливается печеночный синтез глюкозы (глюконеогенез). Кроме того, глюкокортикоиды оказывают прямое действие на печень, усиливая синтез таких печеночных ферментов, как тирозин-аминотрансфераза и триптофан-пирролаза. Подавление внепеченочного синтеза белков и стимуляция печеночного синтеза ферментов отражает действие ГКС на обмен нуклеиновых кислот. ГКС подавляют синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) во всем организме, кроме печени, где усиливается синтез РНК.
Глюкокортикоиды необходимы для мобилизации жирных кислот, оказывая разрешающее и активирующее действие гормонов, мобилизирующих жиры (катехоламины и гипофизарные пептиды).
Действие ГКС на структурные белки и жировую ткань значительно варьирует в различных частях тела. Фармакологические дозы кортизола могут серьезно опустошить запасы белкового матрикса костей позвоночника, но в минимальной степени затронуть компактную костную ткань длинных костей. Периферическая жировая ткань может уменьшаться, а жировые отложения на животе и между лопаток могут увеличиваться ("бизонов горб", "бизонов воротник").
В фармакологических дозах кортизол подавляет клеточный иммунитет, однако выработка антител подавляется только при достаточно больших дозах ГКС. Противовоспалительное действие ГКС является основным показанием к назначению этих препаратов.
Кортизол оказывает выраженное действие на водный баланс организма, подавляя поступление воды внутрь клетки. ГКС подавляют секрецию антидиуретического гормона, что приводит к усилению клубочковой фильтрации в почках. Из-за слабых минералокортикоидных свойств ГКС влияют на реабсорбцию натрия в почечных канальцах.
ГКС оказывают влияние на психическую сферу, и эмоциональные расстройства характерны как для избытка, так и для недостатка кортизола в организме.
Главная заслуга внедрения ГКС в клиническую практику принадлежит американским ученым: ревматологу Хенчу и биохимику Кенделлу, получившим за это в 1948 г. Нобелевскую премию. Однако путь от первых гипотез до клинического применения ГКС занял около четверти века. Интересно, что с самого начала гипотезы о наличии в организме некой противовоспалительной субстанции были связаны с беременностью.
В середине 20-х годов Hench обратил внимание на то, что при беременности происходит улучшение состояния больных ревматоидным артритом. Позднее им же было замечено, что при болезни Боткина тоже происходит улучшение суставных проявлений ревматоидного артрита. Постепенно у Хенча нарастало убеждение, что в организме имеется гипотетическая антиревматоидная субстанция X, которая уменьшает ревматоидные проявления во время беременности и при желтухе.
Поиск субстанции X активно проводился в течение 1930-х годов. Были испытаны экстракты из разных органов и тканей, но постепенно внимание Хенча целиком переключилось на гормоны.
В 1938 г. случайное знакомство Хенча с известным биохимиком Кенделлом (Kendall) переросло во многолетнее сотрудничество. С начала 1930-х годов Кенделл терпеливо и упорно занимался выделением и изучением кортикостероидных гормонов. В 1934 г. совместно с Mason и Meyers он выделил соединение E (кортизон), а в 1936 г. - соединение F (кортизол). Химическую структуру обоих веществ он определил в 1937 - 1938 гг.
Во время частых встреч Хенч и Кенделл обсуждали различные гипотезы и теории относительно природы субстанции X. Вначале их внимание было сосредоточено не на гормонах, а на лецитине, который они назначали больным с целью вызвать гиперлипидемию, потому что было известно, что гиперлипидемия характерна как для беременности, так и для желтухи.
Между тем стало известно, что командование германских военно-воздушных сил использовало полученные кортикостероиды для повышения боеспособности своих летчиков. Возможность использования кортикостероидов в качестве допинга в военных целях дало резкий толчок к изучению этих гормонов в США.
К 1941 г. выделение кортикостероидов из надпочечников телят было очень трудоемким процессом, однако это не помешало Инглу, одному из сотрудников Кенделла, начать испытания действия этих гормонов на животных. Было установлено их действие в виде усиления мышечной активности, повышения углеводного обмена и повышения физиологической устойчивости к физическим нагрузкам, холоду и токсическим веществам, как, например, к тифозной вакцине.
Хенч писал, что когда во время одной из встреч Кенделл рассказал ему о физиологическом действии кортикостероидов, он вспомнил о своих наблюдениях о благоприятном действии противотифозной вакцины на больных ревматоидным артритом. Он предположил, нет ли связи между двумя явлениями, и решил испытать кортизон в клинических условиях, если представится такая возможность. Но от намерения до его осуществления прошло целых 7 лет.
В 1944 г. в лаборатории фонда Мейо было изготовлено небольшое количество дегидрокортикостерона (соединение А по Кенделлу). В следующем году это соединение было получено в большем количестве и предоставлено для клинических целей фирмой Мерк. Но попытка лечения одного больного Аддисоновой болезнью не дала результата. Тогда внимание опять переключилось на кортизон (субстанция E по Кенделлу). Однако процесс получения его из желчи коров и быков был крайне неэкономичен, а технологический процесс - крайне сложен. Нужно было найти другие источники сырья и новые методы производства.
В 1947 г. объединенные усилия Мейо и Мерка позволили усовершенствовать экстракцию и синтез кортизона, а проблема недостатка желчи была преодолена использованием растительного сырья - восточноафриканского алоэ. Это дало возможность к маю 1948 г. начать производство сперва малых, а затем все увеличивающихся количеств кортизона.
В августе 1948 г. в клинику Хенча поступила 29-летняя больная, которая в течение 5 лет страдала ревматоидным артритом в тяжелой форме. Попытка лечения ее лактоферрином, вызывавшим желтуху, не дала результата. Тогда в начале сентября Хенч и Кенделл обратились в фирму Мерк с просьбой предоставить достаточное количество кортизона специально для этой больной.
Две незначительные, но важные "случайности" позволили Хенчу и Кенделлу добиться долгожданного успеха. По причинам, которые остались неизвестными, они решили назначать ежедневно по 100 мг кортизона. Эта доза была очень большой. Если бы они применили слишком малую дозу и не получили бы результата, открытие лечебного эффекта кортизона было бы отложено на несколько лет.
Другой незначительной "случайностью" был размер кристаллов. Если бы кристаллы, которые использовали исследователи, были бы большего размера, всасывание кортизона происходило бы медленнее и клинический эффект был бы не столь явным.
21 сентября 1948 г. была сделана первая инъекция. Эффект был поразительным. Резкое улучшение состояния пациентки и почти полное исчезновение всех функциональных нарушений произошли так быстро, что стали настоящей сенсацией. После сентября 1948 г. группа Хенча и Кенделла продолжала получать небольшие количества кортизона для клинических исследований. Целью авторов было более углубленное клиническое изучение нового средства и только после этого публикация о его открытии, которая планировалась не раньше 1950 - 1951 г.
Однако стоимость производства малых количеств кортизона была настолько высока, что фирма-производитель была вынуждена искать официальных подтверждений эффективности препарата. Возникли опасения, что информация о препарате просочится в прессу, и возникнет волна сенсационных публикаций о "чудодейственном препарате", исцеляющем артрит.
В таком положении Хенч и сотр. были вынуждены изменить свои первоначальные намерения и поторопиться с официальным сообщением об использовании кортизона.
В апреле 1949 г. они доложили результаты своих исследований на Международном конгрессе ревматологов. Доклад произвел сильное впечатление, и эта дата стала официальным началом применения кортизона. В 1949 г. Хенч и Кенделл за открытие лечебного эффекта кортизона получили Нобелевскую премию.
После этого возникла лавина публикаций о применении кортизона и его аналогов, и только за 8 лет (до 1957 г.) число публикаций на эту тему превысило 800.
После 1948 г. история кортизона превратилась в историю его производных и их приложении к лечению многих неэндокринных заболеваний. Сегодня ясно, что огромный успех кортикостероидной терапии связан с многогранным фармакодинамическим действием гормона, далеко выходящим за границы заместительной терапии. Это дало возможность расшифровать механизм многих заболеваний, патогенетическая близость которых даже не подозревалась. Кортикостероиды открыли новую главу в общей теории болезней и революционизировали многие понятия медицины. Все это объясняет ту психологическую атмосферу, которая породила как кортизоновую легенду, так и кортизоновый страх.
Хронический ревматоидный артрит - это тяжелое хроническое заболевание, которое до этого считалось неизлечимым. Поэтому первые сообщения об открытии нового лекарства родили бурю надежды и энтузиазма, переходящие в сверхнадежду и ожидание чудес. Многие врачи без достаточного изучения природы кортизона стали считать его лекарством вроде аспирина и анальгина и начали назначать его во все возрастающих дозах.
При таком злоупотреблении не замедлили появиться и нежелательные побочные действия кортизона, иногда даже катастрофические.
Определенную ответственность за это несла фармацевтическая промышленность. Создавая все новые и новые препараты, фармфирмы искусно рекламировали их силу и эффективность. Но между возможностями фармацевтической химии и клиникой имеются существенные различия. Так после 1950 г. практически каждые 2 года появлялись новые препараты кортикостероидов: в 1950 г. - гидрокортизон, в 1954 г. - преднизон и преднизолон, в 1955 г. - флуорогидрокортизон, в 1956 г. - триамсинолон, в 1958 г. - дексаметазон. Однако серьезная клиническая проверка каждого препарата должна была занимать не менее 3 - 4 лет. Ясно, что это несоответствие не могло не сказаться на здоровье больных.
Совершенно не удивительно, что первоначальная волна восторга и энтузиазма вскоре перешла в реактивный пессимизм, который получил название кортизонового ужаса, "horror cortisoni". Нужно было, чтобы прошло время, чтобы страсти успокоились, наступило взвешенное отношение к применению данных препаратов.
Первые сообщения французских и англоязычных авторов о применении кортизона у беременных животных были очень настораживающими. Все указывало на неблагоприятные последствия для плода. Возникли опасения, что аналогичное неблагоприятное влияние ГКС могут оказывать и на человеческий плод.
Каковы факты?
Courrier и Collonge (1951) в опытах на кроликах ежедневно вводили по 25 мг кортизона с 10-го до 23-го дня беременности. Вводимая доза составляла на 10 мг на кг веса (обычная терапевтическая доза у человека оставляет от 1 до 3 мг на кг веса). Наблюдение за этими подопытными животными показало, что применение кортизона приводит к выкидышам, резорбции зародышей и значительному уменьшению размеров оставшихся в живых плодов.
De Costa и Abelman (1952) подтверждают эти наблюдения.
Fraser (1951) в опытах на мышах обнаружил, что они также являются очень чувствительными к внутриутробному действию ГКС. Он обнаружил следующие нарушения: внутриутробную смерть, нежизнеспособность плода и уродства - волчью пасть и заячью губу.
Крысы оказались более устойчивыми. По Courrier и сотр. (1951), М. Parrot и Т. Duplessis (1957) плоды могут развиваться до срока родов несмотря на ежедневное введение от 10 до 25 мг кортизона. Однако размеры детенышей были меньше нормы, рост их был замедлен, а смерть наступала рано (в 90% случаев — до 14-го дня после рождения).
Опыты Moscona и Karnofski (1960) с введением кортизона в алантоис крысиного эмбриона показали, что нарушения развития тем более выражены, чем меньше срок беременности и чем больше доза кортизона.
Таким образом, влияние ГКС на беременность в первых экспериментах на животных выражалось в следующем: внутриутробная смерть с резорбцией плода, выкидыши, значительное уменьшение размеров оставшихся в живых плодов, нежизнеспособность новорожденных, уродства и дефицит роста.
Все вышеприведенные данные указывали на то, что к применению этих препаратов при беременности нужно подходить с особой осторожностью. Если бы подобные данные о влиянии на плод животных были бы получены в отношении одного из современных препаратов в наше время, такой препарат вряд ли бы стал применяться во время беременности вообще. Однако следует помнить, что эра тератологии еще не наступила, талидомидовая и диэтилстилбестроловая катастрофы еще не случились, а искушение использовать данные средства во время беременности было слишком велико.
Поэтому очень скоро появились опровержения тератогенного и абортивного действия глюкокортикоидных гормонов в терапевтических дозах на человеческий плод. Желание многих исследований применить глюкокортикоиды во время беременности было связано со многими причинами.
Во-первых, это касалось больных с ревматическими заболеваниями. До эпохи кортизона многие из них не могли расчитывать на возможность беременности и родов из-за инвалидизирующих последствий основного заболевания. Теперь такая возможность появилась. Эти пациентки составили первую группу наблюдений о влиянии глюкокортикоидов на человеческий плод.
Во-вторых, именно на рубеже 1950-х и 1960-х годов родилась иммунология репродукции. В эти годы господствовала теория Медавара о физиологическом подавлении иммунного ответа матери на иммунологически чужеродный плод, и многие проблемы беременности связывались с чрезмерной активацией иммунной системы матери в отношении плода ("аллергическая реакция матери на плод как причина невынашивания беременности"). При этом было логично предположить, что назначение иммуносуппрессивных препаратов позволит решить эту проблему. Именно в эти годы в Чехословакии были начаты опыты с пересадкой кожного лоскута мужа пациенткам с невынашиванием беременности. Кожный лоскут рассматривался тогда не как иммуноген, вызывающий иммунный ответ матери (современное, правильное представление), а как иммуносорбент, "оттягивающий" на себя "вредные" антитела (устаревшее, неверное представление).
В-третьих, именно в эти годы была раскрыта природа адрено-генитального синдрома, связанная с дефектом синтеза кортизола. При этом в организме накапливаются предшественники кортизола, превращающиеся в мужские гормоны (андрогены). Андрогены могут нарушать процесс овуляции, а во время беременности - оказывать вирилизирующее действие на плод женского пола. Заместительная терапия глюкокортикоидами в таких случаях позволяет разгрузить ось гипофиз - кора надпочечников и прекратить выработку избыточного количества андрогенов в организме женщины. Кроме того, был разработан недорогой тест для оценки общей андрогенной продукции женского организма, определение суточной экскреции 17-кетостероидов с мочой.
Все эти факторы стали причиной того, что кортикостероиды при беременности на рубеже 1950-х и 60-х годов стали употребляться все чаще и чаще. Количество наблюдений применения глюкокортикоидов при беременности стало настолько велико, что первоначальные опасения в отношении применения глюкокортикостероидов при беременности были отвергнуты. Сторонники безопасности применения глюкокортикоидов при беременности выдвинули следующие доводы:
Во второй половине 50-х годов появилась теория, что невынашивание беременности может быть связано с гиперандрогенией. Французские авторы того времени (Bret, Jayle, Gueguen, Nolot и др.) отмечали, что оволосение по мужскому типу, размер плечевого пояса больше поперечного размера таза и повышенная секреция 17-кетостероидов связаны с повышенным риском выкидышей малого срока.
Bret и сотр. первыми назначили ГКС таким больным. Лечение начиналось со 100 мг кортизона в день, затем дозу снижали каждые 10 дней на 25 мг, так что весь курс лечения продолжался 40 дней. Если за это время уровень 17-КС снижался, назначение ГКС прекращали, в противном случае ГКС назначали до конца беременности.
Вместо кортизона Gueguen и Nolot (1961 г.) предпочитали назначать преднизон и преднизолон в малых дозах (от 10 до 1 мг). Главным показанием к назначению ГКС было увеличение экскреции 17 КС более 13 мг в сутки. Начальная доза составляла 9 мг, а поддерживающая — от 2 до 4 мг. Кортикотерапия начиналась со второй или третьей гестационной недели и продолжалось до конца беременности. Авторы не обнаружили никаких отклонений у родившихся детей.
Убеждение авторов о безопасности данной терапии было настолько велико, что рекомендовалось начинать глюкокортикоидную терапию во всех случаях, когда невозможно установить этиологию угрожающего выкидыша, потому что "все равно нечего терять" (Gueguen).
Однако данный подход к лечению невынашивания беременности не привился на Западе. Varangot и Thobroutscky в 1965 г. опубликовали исследование, в котором показали, что при невынашивании беременности назначение ГКС не улучшает прогноза беременности. Наблюдения за пациентками, получавшими ГКС по медицинским показаниям (ревматоидный артрит и др. аутоиммунные заболевания) не выявили снижения риска невынашивания беременности.
Работы конца 1950-х — начала 1960 по применению ГКС при невынашивании беременности фактически не оказали влияния на тактику ведения данного состояния на Западе, на что указывает тот факт, что научная группа ВОЗ в 1972 г. назвала советский опыт по лечению невынашивания беременности с помощью ГКС "интересной новостью", заслуживающей специального внимания. Чем мы и займемся в следующем разделе.
В 1990-е годы интерес к применению ГКС при невынашивании беременности на какое-то время вновь вспыхнул на Западе в связи с открытием антифосфолипидного синдрома. Но оказалось, что ГКС могут слегка снизить уровень антифосфолипидных антител, но не могут предотвратить образование микротромбозов плаценты. Поэтому данный подход не получил распространения и в настоящее время практически не применяется.
В современных зарубежных руководствах гиперандрогения во время беременности вообще не упоминается в качестве причин невынашивания беременности, а упоминания о применении ГКС отечественными авторами с целью лечения привычного выкидыша воспринимаются зарубежными специалистами с недоумением.
В одном из следующих разделов мы рассмотрим современные подходы и показания к применению глюкокортикоидной терапии при беременности за рубежом.
В 1960 г. в монографии по кортикотерапии, вышедшей в СССР, иронически замечалось, что увлечение кортикостероидами на Западе дошло до такой степени, что ГКС пытаются назначать даже при бесплодии. В то время это казалось слишком новым.
Однако примерно с 1966 г. положение резко изменилось. Вышедшие к тому времени работы по гинекологической эндокринологии привлекли внимание отечественных врачей к эндокринным причинам невынашивания беременности. Особенно интересными в этом отношении показались гиперандрогенные состояния. В это время в больших городах появилась возможность диагностики гиперандрогенных состояний с помощью анализа мочи на 17-КС (продукты превращения глюкокортикоидов и андрогенов, поступающие в мочу). Анализ проводился химическим способом и не требовал дорогостоящего оборудования и реактивов. Оказалось также, что назначение глюкокортикоидных препаратов (преднизолона и дексаметазона) вызывает снижение стимуляции коры надпочечников со стороны гипофиза, секреция 17-КС при этом снижается. Новаторские публикации французских авторов, о которых мы писали выше, были восприняты как руководство к действию. Применение ГКС с целью лечения невынашивания беременности началось в невиданных доселе ни в одной стране масштабах. Главным энтузиастом метода, похоже, был И. С. Розовский, но метод был поддержан всемогущим Л. С. Персианиновым и начал внедряться в повседневную акушерскую практику.
Еще одним центром развития глюкокортикоидной терапии при невынашивании беременности стала братская Болгария. Анализ публикаций показывает, что болгарские авторы даже обгоняли советских как по количеству, так (увы!) и по качеству исследований. Применение преднизолона, дексаметазона, а затем метипреда достигло таких масштабов, что в 1980 г. болгарские авторы поставили вопрос о том, что "беременность должна считаться показанием для назначения глюкокортикоидов" (вот так!).
Широкое распространение кортикостероидной терапии для лечения невынашивания беременности в нашей стране связано с несколькими причинами.
Во-первых, простота и внешняя понятность действий (есть невынашивание беременности — смотри 17-КС, если они повышены — назначай ГКС).
Во-вторых, мнимая безвредность такого лечения. И на этом следует остановиться подробнее. Отечественные авторы, писавшие и продолжающие писать о безвредности ГКС во время беременности, опирались на надежные зарубежные исследования. Но здесь речь идет об одном недоразумении. Дело в том, что в 1970-е годы была показана эффективность глюкокортикоидной терапии в снижении заболеваемости и смертности недоношенных детей. Назначение ГКС беременной женщине однократно или коротким курсом при угрозе преждевременных родов вызывает значительное улучшение созревания легких плода и резко улучшает перинатальные показатели. О безопасности именно такой терапии идут споры на Западе, и именно такая терапия была признана относительно безопасной для плода. У нас же эти аргументы приводятся в защиту назначения гормонального препарата в течение всей беременности!
Еще одной областью применения ГКС за рубежом являются случаи беременности при аутоиммунных заболеваниях. В данном случае назначение ГКС является вынужденной мерой, когда приходится выбирать из двух зол меньшее. Без этих препаратов общее состояние больных может ухудшиться. Когда говорят о безопасности терапии ГКС при таких состояниях, в первую очередь имеют в виду отсутствие выявленного тератогенного (вызывающего уродства) действия данных препаратов в терапевтических дозах на плод человека. Но такие явные проявления глюкокортикоидной терапии, как тенденция к рождению детей с низкой массой тела, отмечается практически всеми западными авторами, пишущими на эту тему.
В-третьих, была разработана (в основном, болгарами) целая идеология, доказывающая, что назначение ГКС во время беременности является не только безопасным, но даже полезным для плода. Для этого в описании биологического и фармакологического действия ГКС на плод вместо объяснений и доказательств использовались эмоционально окрашенные выражения. Например, вместо описания влияния ГКС на белковый, углеводный и жировой обмен, болгарские авторы писали, что они положительно влияют на различные виды обмена и улучшают их. То, что ГКС помогают справиться со стрессом, с точки зрения этих авторов, указывает и на то, что ГКС улучшают также адаптационные возможности плода. При этом сторонники ГКС в упор не видят (или не хотят видеть?), что это фармакологический сигнал стресса, что он посылается плоду в течение всей беременности , а стрессовая ситуация создается искусственно.
Эти и другие причины объясняют, почему и через пять лет после появления серьезных обзорных публикаций об отрицательном влиянии ГКС на здоровье будущего ребенка, данные препараты продолжают широко назначаться при беременности в нашей стране.
Аргументы сторонников ГКС при невынашивании беременности сводятся к следующему:
ГКС снижают "вредные" мужские половые гормоны, чем предотвращают развитие выкидыша.
Попробуем разобраться, так ли это.
Здесь тоже произошла путаница понятий. Действительно, мягкие формы гиперадрогении сопровождаются повышением риска невынашивания беременности. Но причиной этого являются не сами по себе андрогены, а те состояния, которые сопровождаются повышением уровня андрогенов. Андрогены являются предшественниками эстрогенов в яичнике. Если превращение андрогенов в эстрогены (ароматизация) происходит неправильно, овуляция часто оказывается некачественной. Это сопровождается ухудшением созревания слизистой оболочки матки (эндометрия) в первой половине менструального цикла и ухудшением секреторной трансформации эндометрия (подготовки к принятию зародыша) во второй половине цикла. Слизистая оболочка матки, слабо чувствительная к прогестерону, не может в полной мере отреагировать на сигналы, посылаемые плодным яйцом, что приводит к повышению частоты сбоев во взаимодействии мать— плод, приводящих к выкидышу. При этом нужно лечить не анализ (уроверь андрогенов), а причину — нарушение овуляции. Именно так рекомендуют действовать современные авторы. Назначение ГКС после овуляции никак не влияет на риск развития выкидыша (см. также рекомендации Королевской коллегии акушеров и гинекологов по невынашиванию беременности на нашем сервере).
Что касается уровня андрогенов при беременности, то нужно обратить внимание на следующее. Существует целый ряд состояний, когда уровень андрогенов при беременности бывает резко повышен. Эти состояния сопровождаются риском вирилизации плода, но не риском невынашивания беременности. В большинстве случаев речь идет о наследственных дефектах ферментов, отвечающих за синтез кортизола в надпочечниках. Уровень андрогенов при таких состояниях бывает на порядок выше, чем при мягких формах гиперандрогении. Эти состояния встречаются достаточно редко, а пациенты с детства наблюдаются у общих эндокринологов. Именно в этих случаях назначение ГКС бывает оправдано (речь идет о классической заместительной терапии).
Важной особенностью гормональной регуляции беременности является появление новой железы внутренней секреции — плаценты. Плацента вырабатывает большие количества прогестинов и эстрогенов (в основном — эстриола). Однако синтез стероидных гормонов плаценты происходит не "с нуля", а за счет превращения гормонов-предшественников, к коим относятся и андрогенные предшественники кортизола из надпочечников. Поэтому с мягкими формами повышения андрогенов плацента прекрасно справляется сама. Лучше доверять природе, чем назначать химические препараты.
Несколько слов о 17-кетостероидах. К 17-кетостероидам относятся эфиры этиохоланолона и андростерона с глюкуроновой и серной кислотами. Это основной продукт превращения гормонально мало активных предшественников кортизола, прежде всего дегидроэпиандростерон-сульфата. В периферической ткани ДЭА-С может превращаться в активные формы андрогенов, но во время беременности он является одним из основных субстратов синтеза гормонов плаценты. Во время нормальной беременности почти всегда обнаруживается небольшое повышение экскреции 17-КС с мочой, что связано с особенностями гормональной регуляции этого периода. Определение экскреции 17-КС с мочой во время беременности с целью выявления показаний для назначения ГКС представляется устаревшим и научно не обоснованным. Мы не рекомендуем использование данного анализа в широкой практике. Данный анализ может быть полезен только в случае классических (но не "стертых") форм адрено-генитального синдрома, встречающихся довольно редко.
В конце 1940-х — начале 1950-х годов произошла настоящая революция в фармакологии. Усовершенствование технологий и успехи биологии и медицины в понимании многих физиологических процессов на молекулярном уровне привели к тому, что ежегодно стали появляться сотни новых препаратов. И если до этого мало кто задумывался о возможном неблагоприятном действии лекарств на плод, с этих пор данная проблема заявила о себе очень грозно. В начале 60-х годов по Европе прокатилась эпидемия рождения детей с грубыми дефектами конечностей. Оказалось, что врожденные аномалии развития были связаны с приемом их матерями в ранние сроки беременности мягкого транквилизатора талидомида. Талидомид тестировался на беременных животных и не вызывал никаких аномалий развития у потомства. Талидомидный скандал заставил врачей задуматься о возможной опасности применения лекарств во время беременности и сделал их очень осторожными при назначении любых новых препаратов беременным женщинам. Это событие дало мощный толчок развитию новой науки, тератологии.
Оказалось, что фармакокинетика и фармакодинамика многих лекарственных препаратов во время беременности значительно отличается от того, что происходит вне беременности, а влияние лекарств на плод существенным образом отличается от влияния тех же препаратов на взрослый организм. Незрелость систем инактивации чужеродных соединений, хрупкость механизмов системо- и органогенеза могут быть причиной токсического и тератогенного действия вполне безобидных препаратов. Поэтому на Западе обычно не спешат внедрять новые методы лекарственной терапии во время беременности, предпочитая торопиться медленно.
Повышенная осторожность при назначении стероидных гормонов при беременности связана и с историей применения диэтилстилбестрола (ДЭС) во время беременности. Этот считавшийся не только безобидным, но и полезным препарат в течение нескольких десятилетий назначался пациенткам с угрозой прерывания беременности в качестве аналога эстрогенных гормонов. Впоследствии оказалось, что ДЭС вызывает развитие целого ряда заболеваний у потомства, включая редкие формы рака влагалища в подростковом возрасте.
Очень показательно, что Запад не купился на бравурные сообщения советских и болгарских авторов о безопасности массового назначения преднизолона и дексаметазона при невынашивании беременности. С 80-х годов появился целый ряд серьезных работ, доказывающих вначале неблагоприятное действие стресса у матери на развитие плода, а затем — влияние ГКС на плод, которое оказалось гораздо более комплексным и глубоким, чем влияние стресса, поскольку действие ГКС связано не только с чисто глюкокортикоидным действием, но и с дополнительным влиянием продуктов превращения глюкокортикоидов в организме, особенно выраженное на уровне центральной нервной системы плода. Этой теме посвящена особая публикация на нашем сервере.
Данная работа не является еще одной попыткой дискуссии со сторонниками назначения ГКС при невынашивании беременности. После того, как было четко доказано неблагоприятное действие данных гормонов на плод,спорить стало не о чем. Это всего лишь попытка объяснить, почему мы опять оказались впереди планеты всей в проведении широкомасштабного эксперимента над будущими поколениями, расхлебывать результаты которого придется еще ни одно десятилетие.
