Данная статья продолжает цикл публикаций на нашем сайте, посвященный применению лекарств во время беременности. Использованы материалы методических рекомендаций Британской Королевской Коллегии Акушеров и Гинекологов.
Одна из самых частых причин высокой смертности недоношенных детей - развитие респираторного дистресс синдрома. Введение ГК до начала преждевременных родов, когда полностью предотвратить их невозможно, позволяет снизить риск возникновения этого серьезного расстройства. Антенатальное (дородовое) введение ГК значительно повышает эффективность реанимационных и лечебных мероприятий, которые сохраняют жизнь новорожденному. Респираторный дистресс синдром новорожденных РДС (болезнь гиалиновых мембран) - дыхательное расстройство, поражающее в первую очередь недоношенных детей, родившихся до полного биохимического созревания легких.
Важное событие внутриутробного развития легких - синтез и секреция сурфактанта альвеоцитами II типа (специальные клетки, выстилающие изнутри альвеолы). Альвеолы - это своеобразные "мешочки", которыми заканчивается разветвление бронхиального дерева. Именно в альвеолах происходит газообмен между вдыхаемым воздухом и кровью. Основная функция сурфактанта - снижение сил поверхностного натяжения альвеол и повышение эластичности легочной ткани. Сурфактант предотвращает спадение и "склеивание" альвеол в конце выдоха. Если альвеолы "склеиваются", они уже не участвуют в газообмене, и в организме развивается гипоксия (недостаточность кислорода в тканях, в первую очередь в центральных органах жизнеобеспечения - головном мозге, почках, надпочечниках). В сурфактанте в значительном количестве содержатся фосфолипиды (лецитин, сфингомиелин, фосфотидилхолин, фосфотидилглицерин). По соотношению лецитина к сфингомиелину в амниотической жидкости косвенно можно судить о количестве внутриальвеолярного сурфактанта и степени зрелости легких.
На образование сурфактанта и созревание легких плода может влиять много факторов, например, повышение уровня глюкозы и инсулина в крови плода при нарушениях углеводного обмена у матери (сахарный диабет, диабет беременных). Кстати прием ГК предрасполагает к развитию гиперинсулинемиии и гипергликемии в крови и матери, и плода.
У недоношенных детей, вследствие недостатка сурфактанта в альвеолах, легкие плохо расправляются, что приводит к ателектазу (спадению легочной ткани) и нарушению дыхания вплоть до развития тяжелых дыхательных расстройств. При соответствующем лечении исход, как правило, благоприятен. Однако, у глубоконедоношенных детей РДС сопровождается высокой смертностью. Вот почему во всем мире уделяется большое внимание вопросам лечения РДС. Важно отметить, что введение сурфактанта недоношенным детям значительно улучшает их состояние и выживаемость. Но этот вид лечения является достаточно дорогостоящим для национальных систем здравоохранения, поэтому важное внимание уделяют вопросам профилактики развития РДС новорожденных, родившихся раньше срока.
Клинические руководства - это "систематически обновляемые положения по вопросам надлежащего подхода к обследованию и лечению, разрабатываемые для врачей и пациентов. Каждое руководство систематически совершенствуется с учетом стандартизированной методологии. Дополнительные детали по процессу создания методических рекомендаций можно найти на сайте Королевской коллегии акушеров и гинекологов (ККАГ) Великобритании (Guidance for the development of RCOG green top guidelines). Эти рекомендации не определяют стандарта медицинской помощи, а также не созданы с целью навязывания исключительного курса обследования и лечения. В зависимости от конкретных нужд пациента, возможностей и ограничений разных учреждений, могут быть различия в подходах к ведению пациентов. Авторы руководства надеются, что местные органы управления здравоохранением помогут ввести данные рекомендации в повседневную практику. В руководстве особое внимание уделяется положениям, которые требуют дальнейшего более углубленного исследования.
Рекомендации, приведенные в руководстве, разделены на разряды согласно приведенной ниже схеме, схожей со стандартизованной классификацией доказательств.
Рекомендации распределены на разряды в соответствии со схемой, утвержденной Руководством Национальной службы здоровья Великобритании:
Рекомендации были разработаны доктором G C Penney , Aberdeen, Королевская коллегии акушеров и гинекологов Великобритании.
Цель данного руководства - предоставление современной, основанной на клинических испытаниях, информации, касающейся показаний к антенательной кортикостероидной терапии, предшествующей преждевременным родам, с целью снижения перинатальной смертности и заболеваемости среди новорожденных. Данное руководство не касается мероприятий по предотвращанию или остановке преждевременных родов (т.е. инструкций по токолитической или аналогичной терапии).
Респираторный дистресс синдром (РДС) развивается у 40-50% новорожденных, появляющихся на свет до 32 недели гестации1. К 1972г. стало очевидным, что применение кортикостероидов, предшествующее преждевременным родам, снижает частоту развития РДС. Однако вопрос применения антенатальной кортикострероидной терапии оставался до конца не ясным.
Был произведен поиск в библиотеке Cochrane (3-е издание 1999 год) и регистре контролированных клинических исследований Cochrane на предмет соответствующих теме контролированных клинических испытаний, систематических обзоров и мета-анализов. Также был проведен поиск в системе Medline и Pubmed за период 1996 - 1999 г.г.
Ключевые слова: кортикостероиды, роды, преждевременный.
Определение классов доказательств, используемых в данном руководстве, взяты из Американского агентства по политике здравоохранения и проведения исследований (US Agency for Health Care Policy and Research). По возможности, рядом с рекомендациями указан уровень доказательств, на которых они основаны. Рекомендации с недостаточным подкреплением доказательствами выделены и специально обозначены как "пример хорошей практики".
Разряд А: Антенатальное применение кортикостероидов связано со значительным снижением частоты развития РДС, неонатальной смертностью и кровоизлиянием в желудочки головного мозга, хотя количество нуждающихся в лечении значительно возрастает после 34 недель гестации.
Системный обзор пятнадцати рандомизированных контролированных исследований показал, что антенатальная кортикостероидная терапия снижает частоту возникновения РДС. Снижается также риск неонатальной гибели и внутрижелудочкового кровоизлияния. Эффективность лечения новорожденных сурфактантом увеличивается при антенатальном применении кортикостероидов. Эффективность доказана во всех больших суб-группах новорожденных, родившихся преждевременно, независимо от их пола и расовой принадлежности. Один независимый обзор и один case series ставят под сомнение эффективность кортикостероидной терапии в тех случаях, когда преждевременным родам предшествовал преждевременный дородовый разрыв околоплодных оболочек, особенно, когда вес новрожденных составил 1000 г и менее (рекомендации разряда Ia).
В то время как не существует доказательств, что эффективность терапии ограничена применением у новорожденных определенного срока гестации, анализ "числа, нуждающихся в лечении" показал, что после 34 недель гестации нужно пролечить 94 беременных, чтобы предотвратить возникновение одного случая РДС; в то время как до 31 недели гестации один случай РДС может быть предупрежден лечением каждой пятой женщины (рекомендации разряда 1-a).
Разряд В: Стоимость и продолжительность интенсивной терапии новорожденных снижается в результате проведения кортикостероидной терапии.
Стоимость и продолжительность интенсивной терапии новорожденных снижается в результате проведения кортикостероидной терапии. Однако на общий экономический эффект антенательной кортикостероидной терапии будет влиять потенциальный рост выживаемости новорожденных с очень низкой массой тела и необходимость применения сурфактанта. Расчеты Simpson 8 показали, что увеличение процента случаев применения кортикостероидной терапии с 15% до 60% среди детей с массой тела менее 2000 г, ежегодно сэкономить 157 миллионов долларов. Mygford и др. 9 говорят о более скромной экономии для национальной системы здравоохранения, хотя стоимость лечения новорожденных с низкой массой тела продолжает считаться достаточно высокой: 10,11 (рекомендации разряда 3).
Разряд А: Оптимальное время для родов после применения кортикостероидной терапии - это период от 24 часов до 7 дней от начала лечения.
Эффективность лечения оказывается оптимальной, если ребенок рождается не ранее, чем через 24 часа и не позднее 7 суток после проведения терапии кортикостероидами. Однако положительная тенденция в отношении эффективности лечения отмечается и среди детей, рожденных ранее или позднее установленного оптимального для родов промежутка времени (рекомендации разряда 1-a)
При многоплодной беременности также рекомендуется проводить антенатальную кортикостероидную терапию, но при этом не было отмечено значительного снижения частоты развития РДС (пример хорошей практики).
Статистически значимое снижение частоты развития РДС не было отмечено в случае преждевременных родов при многоплодной беременности. До конца неясно, но возможно, это обусловлено недостаточной, ниже терапевтической, концентрацией лекарств, возникающей из-за увеличения объема плазмы 12.
Разряд А: Было показано, что применение бета-симпатомиметиков снижает процент женщин, у которых происходят преждевременные роды в течение 48 часов после начала лечения.
Несколько зарегистрированных контролированных клинических исследований13 показали, что преждевременные роды могут быть успешно остановлены с помощью введения лекарственных препаратов группы бета-симпатомиметиков. Однако при этом не было отмечено наглядного снижения перинатальной смертности. Причины этого, а также другие детали применения бета-симпатомиметиков обсуждаются в руководстве ККАГ "Бета-агонисты для лечения женщин при преждевременных родах" 14. Применение бета-симпатомиметиков в сочетании с кортикостероидами может повысить эффективность лечения, если при этом начало родов удастся отсрочить на 24 часа. Однако для начала должны быть исключены любые другие детали и противопоказания для лечения (рекомендации разряда 2-b).
Разряд А: Антенатальное применение кортикостероидов не связано с развитием каких-либо существенных неблагоприятных побочных эффектов в отношении здоровья матери или плода.
В трех рандомизированных исследованиях проводилось наблюдение за детьми, рожденными после применения антенатальной кортикостероидной терапии, до возраста 6 - 12 лет 15-17. Не было отмечено неблагоприятных неврологических или когнитивных расстройств. Показано, что применение кортикостероидов не повышает риска развития инфекционных осложнений со стороны матери или плода, несмотря на то, произошел или нет к моменту начала лечения разрыв околоплодных оболочек (рекомендации разряда 2-b).
Антенатальное применение кортикостероидов у беременных с сахарным диабетом остается до конца не выясненным (пример хорошей практики).
В рандомизироавные контролированные исследования по антенатальному применению кортикостероидов не были включены женщины ни с инсулин зависимым, ни с гестационным сахарным диабетом, так что не существует доказательств безопасности или эффективности применения кортикостероидов при таких обстоятельствах. Принимая во внимание отрицательное воздействие гипергликемии, существующей в организме матери, на созревание легких плода, возможно, что любое положительное влияние кортикостероидов будет сведено на нет в результате развития у беременной гипергликемии, вызванной введением кортикостероидов.
Разряд В: Не было отмечено значимых преимуществ при повторном антенатальном введении корикостероидов.
Следует особо подчеркнуть, что все выводы, касающиеся безопасности, а также возникновения прямых и отдаленных побочных действий при применении кортикостероидов, сделаны по итогам рандомизированных контролированных клинических испытаний, где кортикостероиды антенательно вводились однократно. Относительно эффективности и безопасности повторного антенатального введения кортикостероидов не было проведено клинических испытаний такого уровня. Необходимость повторного еженедельного проведения кортикостероидной терапии возникала в тех случаях, где сохранялась угроза преждевременных родов или она снова возникала после проведения первоначального лечения. Теоретический риск такого подхода (повторное введение кортистероидов) связан с риском возникновения отдаленных побочных эффектов (когнитивных и неврологических расстройств у детей), который не был выявлен в результате проведенных рандомизированных контролированных клинических испытаний, касающихся лишь однократного курса терапии. Потенциальный риск может быть связан также с нарастанием гипергликемии, развитием остеопороза, инфекционных осложнений и подавлением функции надпочечников как у матери, так и у плода. Недавние ретроспективные исследования фактически показали, что повторное введение кортикостероидов не повышает эффективности лечения, но повышает смертность, риск рождения детей с низкой массой тела и риск продолжительной супрессии функции надпочечников. Решение о повторном курсе терапии кортикостероидами должно быть принято в каждом конкретном случае индивидуально, основываясь на оценки вероятности развития преждевременных родов и риска возникновения РДС для данного срока беременности (рекомендации разряда III).
Разряд А: Не рекомендуется сочетание антенатального введения кортикостероидов и препаратов ТРГ.
Библиотека Cochrane содержит последние обзоры по вопросам применения препаратов ТРГ при преждевременных родах. Мета-анализ показал, что применение препаратов ТРГ не только не снижает частоту развития РДС, но и повышает риск возникновения неблагоприятного исхода и для матери, и для плода. В обзорах Cochrane делается вывод, что введение препаратор ТРГ дополнительно к терапии кортикостеродами в случае угрозы преждевременных родов не может быть рекомендовано для клинической практики (рекомендации разряда Ia).
В следующих случаях должны быть предприняты все усилия для начала терапии кортикостероидами у женщин между 24 и 36 неделями беременности:
По мере увеличения срока беременности число женщин, нуждающихся в проведении кортикостероидной терапии для предупреждения развития одного случая РДС, будет увеличиваться, т.е. потенциальная польза от данной терапии будет уменьшаться, а потенциальный риск - возрастать.
Следует рассмотреть вариант создания специальных образовательных программ и брошюр по антенатальным осложнениям для пациенток с целью более раннего распознавания и начала лечения этих состояний.
В следующих случаях следует избегать проведения антенатальной терапии кортикостероидами:
Если для предупреждения развития преждевременных родов проводится терапия бета-симпатомиметиками, объем внутривенной инфузии жидкости должен быть минимальным, и в случае возникновения загрудинной боли, диспноэ (нарушения дыхания), кашля введение бета-агонистов должно быть немедленно прекращено. Женщины с подозрением или подтвержденным диагнозом преждевременного разрыва околоплодных оболочек должны быть внимательно обследованы на предмет наличия признаков хорионамнионита. Женщинам, которые подверглись повторному курсу введения кортикостероидов, должен быть проведен глюкозотолерантный тест. Чрезвычайно редкое осложнение в виде надпочечниковой недостаточности должно быть принято во внимание при дифференциальной диагностике в случае возникновения необъяснимого коллапса у женщины или новорожденного, которые проходили повторный курс антенатальной терапии кортикостероидами.
Может быть введено внутримышечно две дозы дексаметазона по 12 мг с интервалом в 24 часа или четыре дозы дексаметазона по 6 мг с интервалом в 12 часов.
