И.И. Гузов, к.м.н., Клиники и лаборатории ЦИР, Генеральный директор
Конференция научного общества врачей лаборантов, 24 ноября 2016 г., г. Калининград
Современные принципы лабораторной диагностики и лечения урогенитальных инфекций — тема очень актуальная, достаточно интересная и комплексная. Здесь мы всё пройдем очень поверхностно, буквально затронем какие-то аспекты, потому что иначе понадобится не менее часовой лекции по каждому из аспектов этой проблемы.
Целью лабораторной диагностики является, по существу, выполнение двух задач: 1) обнаружить инфекцию и провести лечение до появления осложнений у женщины или у мужчины; 2) обследовать сегодняшних партнеров с целью нераспространения инфекции. Эти две очень благородные и очень важные задачи должна выполнять служба лабораторной диагностики. Поэтому становится понятно, что скрининг этих инфекций очень важен для нас.
Опасны эти инфекции тем, что при несвоевременной диагностике, позднем лечении или отсутствии лечения могут возникнуть тяжелые осложнения: воспаление органов малого таза, бесплодие (мы знаем, что шанс велик), внематочная беременность, хронические тазовые боли, онкология — рак, иммунодефициты (вирус иммунодефицита передается половым путем) и гепатиты. Мы знаем, что одним из путей передачи гепатитов В и гепатитов С является именно половой путь.
Итак, инфекции, передающиеся половым путем подросткам. Я специально начинаю свой доклад с подростков для того, чтобы показать примерные вещи, которые связаны с группой подростков, начинающих рано жить половой жизнью во многих случаях. Подростковый возраст — это возраст от 14 до 19 лет. Если мы посмотрим структуру заболеваемости, то увидим, что в 18% случаев наиболее частой проблемой является папилломавирус человека. Именно поэтому программы, которые сейчас начинаются с прививок до начала половой жизни, очень значимы с популяционной точки зрения. На втором месте идут хламидии, следующие — трихомонады, потом — вирус герпеса второго типа и на последнем месте — гонококки. Особенность этих инфекций в том, что очень часто идет их сочетание. Если взять четыре инфекции и не брать папилломавирус человека, который является отдельной темой, то они часто бывают у одного и того же пациента или у одной и той же пациентки в разных сочетаниях. В очень большом проценте случаев имеет место сочетание не менее двух факторов и в довольно-таки большом проценте — сочетание 3-4 факторов. Кроме того, очень важно, что после лечения пациентка не уходит из своей социальной группы. Она в ней остается, поэтому очень велик процент повторных инфекций. Только постепенно, с возрастом, формируется иммунитет к этим инфекциям, он особенно слаб у молоденьких девушек, поэтому они создают особую группу риска по развитию всех этих заболеваний.
Кроме того, мы выделяем опасные инфекции, передающиеся половым путем: ВИЧ, сифилис, гепатит В и гепатит С. Они часто сочетаются с этими главными пятью инфекциями, с которых мы начали.
Часто сочетание двух и более инфекций — это заражение после лечения и при этих частых повторениях. Есть пациенты, у которых выявляется большое количество инфекций при однократном исследовании, а есть те, у кого эти инфекции обнаруживаются повторно после лечения. Такие пациентки потом попадают в группу риска заражения вирусом иммунодефицита человека. Поэтому мы должны понимать, что если мы выявляем эту группу риска, то, соответственно, мы должны её и более активно мониторить.
Также мы должны помнить о так называемых условных патогенах, о которых мы сегодня поговорим более подробно, — это микоплазмы. Их сейчас выделяют несколько: микоплазма гениталиум, микоплазма хоминис, уреаплазма уреалитикум, уреаплазма парвум, микоплазма ферментонс (её штамм микоплазма инкогнитус). Этот последний штамм микоплазмы — отдельный, его самые мелкие бактерии, свободно живущие, часто рассматриваются как кофактор СПИДа. Пока ещё таких реактивов мы не видим, но, скорее всего, эти реактивы появятся, и эта микоплазма ферментос/инкогнитус тоже появится в составе тех тестов, которые проводятся для диагностики заболеваний, передающихся половым путем. Микоплазма ферментос вызывает фибромиалгии, выявляется у участников синдрома войны в заливе и при синдроме хронической усталости. Я не беру здесь другие микоплазмы, в частности микоплазму пневмонию, потому что она не относится к микоплазмам, которые передаются половым путем.
Итак, хламидии и гонококки. В разных странах существуют разные программы скрининга. Практически во всех нормально развитых странах должны быть программы скрининга женского и мужского населения на хламидии и гонококки. Почему? Потому что у женщин часто имеется бессимптомное и микросимптомное течение. То есть никаких жалоб у неё практически нет, но при гонококковой инфекции и при хламидиозе идет высокая опасность осложнений, например таких, как: поражение труб, бесплодие, внематочная беременность и другие репродуктивные проблемы, хронические тазовые боли. И поэтому по этим факторам важен скрининг. Кроме того, скрининг на эти инфекции важен и потому, что если мы берем другие сопутствующие условно патогенные или менее патогенные микроорганизмы, такие как микоплазмы, уреоплазмы, то они идут в сочетании, если есть хламидийные инфекции, то часто бывают различные другие участники этих микробных ассоциаций, которые передаются половым путем и именно вот эти будут самые опасные. Собственно, в Америке ни на какие другие инфекции, передающиеся половым путем, государственных скринингов нет. Смотрят хламидии, смотрят гонококки, если обнаружился какой-то воспалительный процесс, они называют его хламидийным или гонококковым, а другие воспалительные процессы, которые не связаны с хламидиями или гонококками, идут как негонококковые и нехломидийные. Но здесь, собственно говоря, на передний план выходит микоплазма.
Хламидии. Более 100 миллионов случаев обнаруживается ежегодно. Во многих развитых странах используется программа скрининга, и я считаю, что это абсолютно законно. Бесплатно обследуют группу риска — молодых девочек и девушек, живущих половой жизнью, молодых мужчин, которые живут половой жизнью (здесь последнее время преобладает использование не мазков, а определение методом пцр антител в первых 10 мл порции мочи без предварительного туалета). Нужно упомянуть о важном для вашего региона существовании так называемого нового шведского варианта. Он впервые был описан в Швеции в 2006 году. Этот вариант представляет собой мутацию хламидий, которая по своей структуре не попадает в определение стандартными праймерами. Но шведы, поскольку у них идут достаточно активные программы скрининга — о своем населении они очень заботятся, фактически локализовали эту проблему, создали праймеры, по которым выявляют этот фактор и фактически эти штаммы. Шведский вариант не пошел далеко за пределы Скандинавии, но на всякий случай об этом нужно помнить и задать вопрос разработчикам реактивов о том, учитывают ли они, что могут существовать вот этот вариант? Потому что Швеция, Дания и Германия рядом, то есть теоретически в вашу область эти штаммы могут попадать.
У хламидий имеется длительный жизненный цикл: элементарные тельца вызывают заражение клетки, далее эти элементарные тельца проникают внутрь клетки и образуют накопление так называемых ретикулярных телец, а после этого ретикулярные тельца превращаются в готовые коэффицированные элементарные тельца, потом клетка разрушается и из неё идет выход элементарных телец. За счет такого длинного биологического цикла самих хламидий существуют более длительные циклы лечения. Когда готовил этот доклад, я внимательно изучил, что нам говорили в конце 80-х — начале 90-х о том, что хламидии могут длительно персептивно в организме в виде ретикулярных телец попадать в клетку, и клетка не разрушится, а станет резервуаром недоступным для лечения. Этого я не нашел. Такая длительная персистенция, характерная для токсоплазм, для хламидий не характерна. Это устаревшее представление, которое до сих пор иногда можно встретить.
Диагностика — это полимеразная цепная реакция. Культуральные методы менее доступны, они очень дороги в стандартной клинической практике, потому что эти облигаты — внутриклеточные организмы — могут существовать только на культурах ткани. Безусловно, в научных исследованиях культуральные методы остаются золотым стандартом, но не в клинической диагностике, которая касается массового скрининга. Существуют тесты для бедных — различные экспресс-тесты, которые имеют несколько разных коммерческих названий, но эти тесты рекомендуются для использования в африканских странах, то есть в тех местах, где нет хорошей специализированной лаборатории. Упомянуть про них нужно, потому что производители этих тестов могут приходить и на наш рынок, предлагать свои реактивы как реактивы, которые позволяют врачу или медсестре, которая ассистирует врачу, чуть ли не в кабинете поставить диагноз или отклонить. Эти тесты, при наличии лаборатории, не рекомендуются к исследованию из-за того, что чувствительность их гораздо ниже. Для мазков у женщин используется именно то определение, в котором мы делаем обычно мазки, а на западе у мужчин сейчас стараются брать не мазки, а первые 10 мл мочи без предварительного туалета, т.к. считается, что здесь больший процент выявляемости хламидии и других инфекций, передающихся половым путем. Поэтому перспективно как раз начинать и расширять работу по пцр-диагностике у мужчин не забирая мазков, а забирая вот эту мочу, по крайней мере, по данным литературы.
Трихомонада — это самая частая невирусная генитальная инфекция у женщин. Женщины болеют ею чаще мужчин. Самая частая причина влагалищной симптоматики наряду с бактериальным вагинозом и молочницей. То есть, когда женщина приходит и жалуется на различные симптомы, например, выделения, сопровождающиеся неприятными ощущениями — это часто может быть трихомонада. В 60-80% случаев сочетается с бактериальным вагинозом. И, в отличие от многих других инфекций, средняя частота в европейских популяциях около 3%, она увеличивается с возрастом. Вот об этом нужно помнить, когда, допустим, пациентка, уже выполнившая свою репродуктивную функцию, приходит и наблюдается у врача, проходит диспансерное, раз в год приходит к гинекологу на обследование. У неё какая-то симптоматика, которую она сама не может понять. Очень часто дополнительный скрининговый диспансерный мазок на трихомонады позволяет выявить этот микроорганизм и провести несложное лечение для того, чтобы как-то облегчить её состояние. В некоторых популяциях обнаруживается очень высокая чувствительность — до 13% всех женщин (испано-американки), то есть женщины латиноамериканского происхождения, живущие в США, и у 70% мужчин — сексуальных партнеров зараженных женщин. Симптоматика тоже может быть очень смазанная, поэтому, в принципе, если выявляются трихомонады, лучше проводить одновременное лечение обоих партнеров. ПЦР дает большую чувствительность, чем микроскопия, я имею в виду «ключевые» стандартные клетки, которые все, кто занимался микроскопией, наверняка определяют и видят. У мужчин частота обнаружения тоже увеличивается с возрастом, достигая 5% в группе 40-49 лет. Вот об этой группе мужчин тоже не следует забывать. Вроде бы у него все хорошо, все чувствует, но у него могут быть трихомонады, которые создают фоновую патологию.
Трихомонады могут существовать малосимптомно месяцами, а иногда и годами, если не проводится никакого лечения и не проводится симптоматики. Они резко повышают процент осложнений беременности, то есть это преждевременное излитие вод и, соответственно, недонашивание беременности. Поэтому обязательно нужно обследовать пациенток, у которых были преждевременные роды, у них могут часто обнаруживаться трихомонады. Одновременное наличие трихомонад и ВИЧ у партнера значительно повышает риск передачи вируса иммунодефицита человека, то есть это фактор риска. И, оказывается, те фантастические теории, в которых трихомонады обвиняются во всех болезнях человека (вы, возможно, о них слышали), не совсем беспочвенны. В том плане, что, действительно, хроническое существование трихомонад внутри организма повышает риск онкологии женских половых органов, возможно, как-то действуя фактором папилломавирусной инфекции, и является частью хроничесокого уретрита.
Очень интересная и важная проблема, потому что она — самая частая причина выделений из влагалища, то есть обнаруживается в 40-50% случаев инфицированных трихомонадой. Факторов мы знаем много, наверняка у вас тоже есть различные программы, которые предлагают лаборатории, или какие-то стандартные наборы реактивов в реал тайме пцр, касающиеся сразу большого: биоциноз и так далее — мы с этим встречаемся. Этими факторами могут быть гарднерела вагинализ, порфиромонас, разновидности различных штаммов бактероидов, стрептококков, микоплазма хоминис участвует в этих ассоциациях, уреаплазма уреалитикум, мобилюнкус, атопобиум вагина ну и двумя главными игроками являются гарднерела вагиналис и атопобиум вагина. Все остальные факторы как бы являются второстепенными. Проводилось много исследований, которые касались биологической роли гарднерел. Но оказалось, те первые представления о том, что гарднерелу все-таки стоит лечить, являлись правильными. То есть да, действительно, гарднерела протаривает дорожку на фоне подавления молочнокислой микрофлоры. Присоединяются другие факторы. И вторым спутником гарднерелы является атопобиум вагина, которая и создает вот эту клинику бактериального вагиноза.
Очень интересно, что если мы обнаруживаем анаэробы и отсутствие симптоматики, то находим в среднем 3,1 филотипа различных из тех, которые видим, а если есть симптомы, то — 12,6 различных филотипов анаэробных организмов. То есть мы видим, что при бактериальном клиническом вагинозе гораздо шире спектр микроорганизмов, который мы получаем при различных методах исследований. Получается, если посмотреть патогенез бактериального вагиноза, то мы увидим, что идет активность гарднерелл и постепенное увеличение пула резидентной анаэробной микрофлоры. Атопобиум усиливает действие гарднерелл, и мы получаем клинику бактериального вагиноза, и опыт показывает, что лучше, конечно, проводить лечение обоих партнеров, потому что нужно и женщину пролечить от анаэробной микрофлоры, подавить её, и пролечить партнера, тогда эффект будет гораздо выше.
Раньше шло через запятую: микоплазма хоминис, микоплазма гениталиум, но сейчас микоплазма гениталиум выделяется в качестве отдельного значимого фактора. Вызывает эндоцервицит, воспаление придатков матки и негонококковые уретриты у мужчин. Это мельчайшая свободно живущая бактерия у человека. В отличие от других микоплазм, не только прикрепляется к поверхности клетки мишени, но и проникает внутрь клетки. Эта особенность микоплазмы гениталиум, которая сближает микоплазму гениталиум с хламидиями. Кроме того, микоплазма гениталиум моделирует иммунный ответ со стороны организма хозяина и выключает иммунную атаку, то есть она как бы сама себе протаривает дорожку в организме. Может персистировать месяцы и годы. Высок риск восходящей инфекции. Если брать лечение, то бактерия чувствительна к макролидам, фторхинолонам, тетрациклинам, клиндамицину, то есть практически ко всему спектру антибиотиков, который используется при лечении микоплазм. Но существуют мутации, которые связаны с нечувствительностью к фторхинолонам, — это офлоксин, ципрофлоксацин. Об этом нужно помнить. Если мы видим, что инфекция не уходит, то тогда можно применять вот эти антибиотики.
Это совершенно особая тема и совершенно особая проблема, потому что мы знаем, как иногда женщин мучают бесконечными циклами лечения для того, чтобы убрать, устранить полностью уреаплазменную инфекцию, микоплазму хоминис. Но нужно помнить, что в большинстве случаев бывает бессимптомное течение, часто сочетается с колонизацией патогенными микробами, в частности хламидиями, а иногда и на хламидии дают основную клинику, обвиняют их в основном. Есть трудность установления причинно-наследственной связи между наличием микоплазм и воспалительными заболеваниями, но здесь очень зыбкая почва: разные авторы говорят по-разному, речь идет о том, лечить или не лечить обнаруженные микоплазмы и микоплазмы хомининс.
В настоящее время преобладает точка зрения, что это часть нормальной микрофлоры у большого числа живущих нормальной половой жизнью мужчин и женщин. Мы имеем дело, так же, как и с кокковой микрофлорой, с другими условно патогенными микроорганизмами. Вероятность обнаружения увеличивается с возрастом и с увеличением количества половых партнеров. То есть микоплазма хоминис, уреаплазма уреалитикум или уреаплазма парвум, попав в половые пути человека, так и продолжают там существовать и образуют для себя определенную экологическую нишу, из которой потом очень трудно их вывести. Женщины подвержены колонизации микоплазмы хоминис чаще, чем мужчины, то есть микоплазма хоминис обнаруживаются гораздо чаще у женщин, чем у мужчин. И в определенном возрасте, обратите внимание, уреаплазма уреалитикум обнаруживается у 80% женщин, микоплазма хоминис — у 50% женщин. И достоверных различий патогенности между уреаплазмой уреалитикум и уреаплазмой парвум не обнаружено. Исходя из всего этого, мы четко должны понимать, что мы лечим. Мы не должны лечить просто микробы, мы должны лечить эндоцервицит, воспаление придатков, уретриты, циститы и другие факторы, мочеполовые заболевания, которые могут вызывать эти организмы. Мы не должны лечить непосредственно бессимптомное течение, когда все хорошо и хорошие мазки. Лечить этих женщин не нужно, потому что иначе мы будем лечить многократными курсами антибиотиков все женское население страны.
Если брать условную патогенность, то микоплазма хоминис считается более патогенной, чем уреаплазма. Она ассоциирована со следующими заболеваниями: воспаление органов таза, хориоамнионит, послеродовые воспалительные осложнения (метроэндометрит), пиелонефрит, инфекции центральной нервной системы, сепсис, раневая инфекция, септические артриты, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, бактериемия и менингит у новорожденных и абсцесс у новорожденных. Эти выводы делаются на основании того, что микоплазма хоминис выявлялась, высевалась при вот этих процессах.
Уреаплазмы ассоциированы с меньшим количеством заболеваний: хориоамнионит, послеродовые воспалительные осложнения (метроэндометрит), пневмония у новорожденных, бактериемия у новорожденных и абсцессы у новорожденных.
Также важно сказать, что микоплазма хоминис, уреаплазма уреалитикум ассоциированы с осложнениями беременности, такими как самопроизвольные преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, невынашивание беременности, мертворождение, низкая масса тела при рождении. Но надо сказать, что все это оспаривается довольно-таки многими исследователями, которые считают, что здесь ещё не все доказано, поэтому таких однозначных вопросов — лечить или не лечить — не существует. Но если у женщины есть изменение мазков, ассоциированных с теми факторами, которые мы видим, и мы считаем, что идет воспалительный процесс, при котором обнаруживаются только эти факторы, то, безусловно, лечить нужно.
То есть данные о связи с осложнениями беременности неубедительны, крайне противоречивы и недостаточно обоснованы. Это другое мнение и подозрение, но не достоверность.
По лечению: микоплазма хоминис не чувствительна к макролидам, поэтому антибиотиком выбора является доксициклин. Уреаплазмы: антибиотиком выбора является доксициклин и возможно назначение макролидов (азитромицин) или фторхинолонов, то есть сумамед или, допустим, офлоксин здесь невозможны. Клиндамицин по отношению к уреаплазмам не активен, но он часто назначается. Лечить только те случаи, когда выявлено патологическое состояние, ассоциированное с микоплазмами. Лечить бессимптомное состояние не рекомендуется.
Микоплазма хоминис и уреаплазма уреалитикум в лечении. Нет данных, что посевы in vitro нужно использовать для выбора антибиотика, но это широко использующийся процесс врачами акушерами-гинекологами. Выявляют, обнаруживают уреаплазмы, посылают на посев, получают какие-то там данные и не получают ничего, на основании этого делают решение лечить или не лечить. Это не рекомендуется. Если микоплазма хоминис у взрослых небеременных — антибиотиком является доксициклин, у новорожденных — клиндамицин. При уреаплазме у взрослых метод выбора — доксициклин, у новорожденных — азитромицин (сумамед) или кларитромицин. Вот, собственно говоря, мы затронули только часть тех проблем, которые связаны с различными инфекциями, передающимися половым путем. Мы ничего не говорили о таких вещах, как папилломавирус человека, потому что это отдельная тема, на которую нам бы понадобилось еще полтора часа.
